Mutations K-Ras dans le cancer du poumon Non à petites Cellules: Valeur pronostique et prédictive

Résumé

Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) est une maladie hétérogène due à la présence de différents sous-types moléculaires cliniquement pertinents. Jusqu’à aujourd’hui, plusieurs événements biologiques ont été identifiés dans l’adénocarcinome pulmonaire, notamment des mutations du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et des translocations de lymphome kinase anaplasique (ALK), offrant de nouveaux espoirs aux patients atteints de maladie métastatique. Malheureusement, chez environ 50% des adénocarcinomes et chez ceux porteurs de mutations K-RAS, la mutation la plus fréquente de l’adénocarcinome pulmonaire du Caucase, aucun médicament spécifique n’a jusqu’à présent démontré son efficacité. Les gènes du sarcome de rat (RAS), y compris H-RAS, K-RAS et N-RAS, codent pour une famille de protéines régulant la croissance, la différenciation et l’apoptose des cellules. Les mutations K-RAS sont présentes dans 20 à 30% des CPNPC et surviennent le plus souvent, mais pas exclusivement, dans l’histologie de l’adénocarcinome et chez les fumeurs à vie. Bien que chez les patients atteints d’un cancer colorectal, les mutations K-RAS représentent un biomarqueur prédictif négatif validé pour le traitement par des anticorps monoclonaux anti-EGFR, leur rôle dans la sélection d’un traitement spécifique pour les patients atteints d’un CPNPC reste indéfini. L’objectif du présent article est d’analyser de manière critique la valeur pronostique et prédictive des mutations K-RAS dans le CPNPC.

1. Introduction

En 2011, le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) reste la principale cause de décès liés au cancer dans le monde, représentant plus d’un million de décès par an. Des progrès thérapeutiques ont été réalisés au cours de la dernière décennie, mais la survie médiane des patients à un stade avancé reste décevante. Le CPNPC représente 80% des tumeurs pulmonaires, y compris l’adénocarcinome dans 35 à 40% des cas, le carcinome épidermoïde dans 25 à 30% et le carcinome à grandes cellules dans 10 à 15%. Pendant de nombreuses années, nous avons traité le CPNPC métastatique avec les mêmes schémas, quelles que soient les caractéristiques cliniques ou biologiques. Aujourd’hui, l’histologie semble un paramètre pertinent pour définir le meilleur régime, avec de nouveaux agents, tels que le pémétrexed et le bevacizumab, efficaces et sûrs uniquement dans les populations non épidermoïdes. Au cours des dernières années, l’amélioration des connaissances en biologie du cancer du poumon a conduit à l’identification d’événements moléculaires cruciaux pour la survie des cellules tumorales. La survie des cellules cancéreuses pourrait dépendre de l’expression d’un oncogène monomutant selon un modèle appelé « dépendance à l’oncogène ». Dans le CPNPC, un certain nombre de mutations motrices ont été identifiées, notamment des mutations du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), des mutations KRAS, des mutations HER2 et des translocations EML4-ALK. Depuis leur identification en 2004, l’activation des mutations du gène EGFR est apparue comme le prédicteur le plus pertinent de la réponse à une classe de composés, les inhibiteurs de la tyrosine kinase EGFR (EGFR-TKI) gefitinib et erlotinib. Six essais randomisés de phase III ont démontré que les patients porteurs de mutations activatrices de l’EGFR bénéficiaient davantage de l’EGFR-TKI que de la chimiothérapie standard à base de platine au moins en termes de taux de réponse (RR), de survie sans progression (SSP), de profil de toxicité et de qualité de vie. Les essais randomisés de phase III en milieu d’entretien (SATURN et ATLAS), en chimiothérapie de deuxième intention contre chimiothérapie (INTEREST et TITAN) et contre placebo (BR21) ont confirmé la grande efficacité de l’EGFR-TKI en présence de mutations activatrices de l’EGFR. Aujourd’hui, chez les patients porteurs d’une mutation EGFR, le gefitinib ou l’erlotinib représentent la meilleure option thérapeutique quelle que soit la ligne de traitement. Néanmoins, de grands essais cliniques randomisés ont démontré que l’erlotinib pouvait produire un bénéfice modeste même dans la population de type sauvage EGFR.

Par conséquent, un problème pertinent dans la pratique clinique est l’identification des patients de type sauvage EGFR qui pourraient bénéficier ou qui pourraient être exclus d’un traitement EGFR-TKI. Malheureusement, à l’heure actuelle, il n’existe aucun biomarqueur unique pouvant être utilisé pour empêcher le traitement de tout patient, y compris les mutations K-RAS. Bien que dans le cancer colorectal, les mutations K-RAS soient le biomarqueur le plus utile pour sélectionner les patients candidats au traitement par des anticorps monoclonaux anti-EGFR, le cetuximab ou le panitumumab, son rôle dans le CPNPC en tant que marqueur pronostique ou prédictif est moins défini. L’objectif du présent article est d’analyser le rôle des mutations K-RAS dans le CPNPC.

2. Mutations RAS dans NSCLC

La famille de gènes RAS comprend H-RAS, K-RAS et N-RAS et code pour des protéines de liaison à la guanosine-triphosphate-(GTP-) 21-kd liées à la membrane régulant la croissance, la différenciation et l’apoptose des cellules en interagissant avec de multiples effecteurs, notamment la protéine kinase activée par le mitogène (MAPK), la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) et des cascades de transducteur et d’activateur de signaux de transcription (STAT). (Figure 1). Les protéines RAS acquièrent un potentiel de transformation lorsqu’une mutation ponctuelle dans le gène remplace un acide aminé en position 12, 13 ou 61. Ces mutations conduisent à des formes de RAS avec une activité GTPase altérée, provoquant une activation constitutive de la voie de signalisation du RAS. Des mutations du gène K-RAS se produisent fréquemment dans le CPNPC, plus fréquemment (20-30%) dans l’adénocarcinome et moins fréquemment (environ 7%) dans le carcinome épidermoïde. Dans le CPNPC, la grande majorité des mutations K-RAS impliquent des codons 12 ou 13 et sont généralement associées à des antécédents de consommation de tabac. La fréquence des mutations de K-RAS varie selon les différents groupes ethniques, avec une fréquence plus faible observée chez les Asiatiques et une fréquence plus élevée chez les Afro-Américains par rapport aux Caucasiens blancs. Récemment, des mutations K-RAS ont été détectées chez une proportion significative de patients n’ayant jamais fumé du CPNPC, avec une incidence pouvant atteindre 15%. Ainsi, contrairement aux mutations EGFR, qui surviennent plus fréquemment chez les non-fumeurs, la présence d’une mutation K-RAS ne peut être prédite sur la seule base des antécédents de tabagisme.

Figure 1

Cycle d’activation / désactivation Ras par le FEM (facteurs d’échange de guanine) et GAP (protéines activatrices de GTPase).

3. Mutation K-RAS en tant que biomarqueur pronostique

Le rôle des mutations K-RAS en tant que facteur pronostique dans le CPNPC reste controversé. Bien que certaines études aient suggéré un effet pronostique négatif potentiel, d’autres études n’ont confirmé aucun impact négatif sur la survie des individus porteurs d’une mutation K-RAS. Plus de 50 études ont été publiées, utilisant différentes méthodes de test K-RAS et avec des résultats contradictoires (tableau 1). Dans une étude auxiliaire de JBR.10 essai, un essai de phase III de chimiothérapie adjuvante par rapport à l’observation dans un CPNPC réséqué, parmi les 450 cas analysés, 26% présentaient une mutation K-RAS. Dans le groupe de patients non traités par chimiothérapie, les mutations K-RAS n’étaient pas pronostiques de survie (𝑃 = 0,4). Dans l’essai E4592, un autre essai de phase III de chimiothérapie adjuvante par rapport à l’observation dans le CPNPC réséqué, 24% des 184 tumeurs évaluables étaient positives pour des mutations K-RAS. La survie médiane des patients mutés et de type sauvage n’était pas statistiquement différente (30 et 42 mois, resp. 𝑃=0.38). Graziano et coll. a étudié l’effet pronostique des mutations K-RAS dans les CPNPC réséqués de stade I et II. Dans l’ensemble de la population, aucune différence statistique n’a été trouvée dans l’OS pour les patients positifs et négatifs aux mutations K-RAS (𝑃 = 0,33). Keohavong et coll. aucune association de mutation K-RAS et de survie n’a été trouvée chez 173 patients atteints d’adénocarcinome et d’un CPNPC adénosquame. Dans une autre étude, Lu et al. évaluation du rôle pronostique d’un panel de six biomarqueurs comprenant des mutations K-RAS, en CPNPC de stade I complètement réséqué. Les patients ont été suivis pendant un minimum de 5 ans; Des mutations K-RAS ont été détectées dans 34 % des échantillons et n’étaient pas associées à la survie globale (𝑃 = 0,517). Inversement, les Slebos ont rapporté une série de 69 adénocarcinomes du poumon traités chirurgicalement dans lesquels des mutations ponctuelles du codon K-RAS à 12 points ont entraîné un facteur pronostique négatif pour la survie sans maladie (𝑃 = 0,038) et la survie globale (𝑃 = 0,002). Cette différence était également constante après ajustement pour des facteurs tels que le stade, la taille de la tumeur et la différenciation. Dans une série prospective de 365 patients atteints d’un CPNPC à un stade précoce réséqué traités à l’Hôpital général du Massachusetts, des mutations K-RAS n’ont été trouvées que chez les fumeurs et ont été associées à une survie plus mauvaise (𝑃 = 0,009, test de rang log) uniquement dans la maladie de stade I, mais pas dans l’ensemble de la population. Dans une étude japonaise, Fukuyama et al. a examiné 159 cas de CPNPC pour une mutation au codon 12 du gène K-RAS et a trouvé 6,9% des patients mutés. Le groupe positif à la mutation K-RAS avait une survie pire que le groupe négatif à la mutation K-RAS (𝑃< 0,05). Dans une autre étude japonaise, des mutations K-RAS ont été détectées dans 8.3% des 144 patients. Le taux d’OS des patients en CPNPC atteints de K-RAS sauvage était meilleur que celui des patients dont les tumeurs présentaient des mutations de K-RAS (𝑃 = 0,033). Miyake et coll. analyse du tissu tumoral de 187 patients en CPNPC, parmi lesquels 8% présentaient une mutation K-RAS. Dans cette étude, les patients atteints de K-RAS sauvage avaient un taux de survie significativement meilleur que ceux atteints de K-RAS mutant (𝑃 = 0,0369). Dans une autre étude, Marks et al. évaluation du rôle pronostique de l’EGFR et du K-RAS dans 296 adénocarcinomes pulmonaires réséqués. Les patients ont été stratifiés sur la mutation EGFR et K-RAS, la mutation K-RAS ou l’absence de mutation EGFR et K-RAS. En l’absence de thérapies ciblées, l’OS à 3 ans était de 90%, 76% et 66% pour les patients présentant des mutations EGFR, de type sauvage EGFR / K-RAS et des mutations K-RAS, respectivement. La différence de survie entre le groupe muté par EGFR et le groupe muté par K-RAS était statistiquement significative (𝑃 = 0,009). En 2005, une revue systématique et une méta-analyse de 28 études comprenant un total de 3620 patients ont montré que la présence de mutations K-RAS confère un pronostic nettement pire, avec un HR combiné de 1.35 pour OS dans le modèle à effet aléatoire. Dans une analyse de sous-groupe selon l’histologie, la mutation K-RAS a entraîné un facteur pronostique statistiquement significatif pour la survie uniquement pour l’adénocarcinome (HR 1,59).

Les données disponibles suggèrent que les mutations K-RAS représentent un facteur pronostique négatif, en particulier chez les populations de patients présentant une incidence élevée de mutations EGFR, comme dans l’adénocarcinome et chez les patients asiatiques. Une explication possible est que dans l’adénocarcinome et chez les patients asiatiques, il y a une incidence élevée de mutations EGFR qui sont considérées comme un facteur pronostique positif. En fait, dans l’étude menée par Marks et al., L’OS était significativement pire dans les adénocarcinomes pulmonaires avec mutations K-RAS par rapport aux patients porteurs de mutations EGFR.

4. Mutation K-RAS en tant que Biomarqueur prédictif

4.1. Chimiothérapie

Des données récentes suggèrent que les mutations K-RAS peuvent affecter les résultats des patients recevant une chimiothérapie en CPNPC (tableau 2). Dans le cadre adjuvant, les données de l’essai JBR10 n’ont suggéré aucun bénéfice de la chimiothérapie adjuvante chez les patients mutés par K-RAS (HR 0,95, 𝑃 = 0,87). Dans l’analyse groupée LACE-BIO, le rôle pronostique et prédictif des mutations K-RAS a été étudié chez 1751 patients traités par chimiothérapie adjuvante. Parmi les patients évaluables, 304 (19.7%) hébergeaient des mutations K-RAS sans effet sur la survie (HR 1,18, 𝑃 = 0,09).

Plusieurs études ont étudié l’influence des mutations K-RAS sur la sensibilité à la chimiothérapie dans le CPNPC avancé. Camps et coll. analyse du statut K-RAS dans des échantillons de plasma de 308 patients avancés traités par le cisplatine et le docétaxel. Aucune différence de SSP (5,4 versus 5,7 mois, 𝑃 = 0,2) ou d’OS (10,0 versus 9,0 mois, 𝑃 = 0,5) n’a été détectée entre les patients de type sauvage K-RAS et les patients mutants K-RAS. Une autre étude a analysé rétrospectivement 162 patients naïfs de chimiothérapie atteints d’un CPNPC localement avancé / métastatique qui ont reçu une chimiothérapie de première intention. La présence de mutations K-RAS n’a pas affecté la réponse à la chimiothérapie (RR, 26,5% pour le type sauvage K-RAS contre 25% pour le mutant K-RAS; 𝑃 = 0.87) ni le temps de progression (TTP, 4,2 mois pour le mutant K-RAS contre 4,7 mois pour le type sauvage K-RAS ; 𝑃 = 0,42). De plus, aucune différence significative de survie n’a été détectée entre les patients de type K-RAS sauvage et les patients mutés par K-RAS (14,5 contre 18,5 mois pour les patients porteurs de mutations positives et les patients de type K-RAS sauvage, respectivement; 𝑃 = 0,52).

Dans l’ensemble, ces données indiquent que les mutations K-RAS n’ont aucun rôle dans la prédiction de la réponse à la chimiothérapie standard dans le CPNPC et, par conséquent, un tel test ne devrait pas être utilisé en pratique clinique.

4.2. EGFR-TKIs

Le K-RAS est un effecteur critique en aval de la voie EGFR (Figure 2). Par conséquent, il existe une justification biologique soutenant l’hypothèse selon laquelle les tumeurs NSCLC avec des mutations K-RAS sont intrinsèquement résistantes aux thérapies dirigées par l’EGFR. En fait, des mutations dans ce gène peuvent produire une activation constitutive de la kinase qui peut annuler l’inhibition de la signalisation EGFR. Les études initiales dans de petites cohortes de CPNPC ont montré une absence de réponse aux IEGFR-TKIS chez les patients porteurs de mutations K-RAS. Giaccone et coll. l’analyse du statut K-RAS chez les patients traités par l’erlotinib de première ligne a révélé qu’aucun des 10 patients mutés n’avait répondu au traitement anti-EGFR. Une absence de réponse à l’erlotinib a été rapportée dans un autre essai de phase II chez des patients âgés. Dans cette étude, des échantillons de tissus de 41 patients ont été analysés pour détecter des mutations du K-RAS et tous les 6 patients mutés identifiés étaient réfractaires à l’erlotinib. Pao et coll. étude du rôle des mutations K-RAS dans 60 adénocarcinomes pulmonaires traités par le gefitinib ou l’erlotinib; Des mutations K-RAS ont été identifiées chez 9 (24%) des 38 patients réfractaires à l’un ou l’autre des médicaments, alors qu’aucune mutation n’a été détectée chez 21 patients sensibles. Une analyse rétrospective des mutations K-RAS chez des patients traités par EGFR-TKIs a été menée par Massarelli et al. Dans cette étude, 16 (22,8%) des 70 patients présentaient une mutation K-RAS et tous (100%) présentaient une maladie progressive pendant le traitement. Ces études ont suggéré une association entre les mutations K-RAS et une absence de réponse aux EGFR-TKIs. Plus récemment, deux méta-analyses ont montré que la présence de mutations K-RAS était associée à une absence de réponse aux IECG-EGFR chez les patients en CPNPC. Néanmoins, les deux méta-analyses étaient insuffisantes pour déterminer l’association entre le statut K-RAS et la SSP et l’OS.

Figure 2

Voie de signalisation EGFR.

Le tableau 3 présente des données sur le statut mutationnel du K-RAS et sa relation avec la survie dans les essais de phase III avec un traitement anti-EGFR. Dans l’étude TRIBUTE, comparant la chimiothérapie et la chimiothérapie plus l’erlotinib, les patients présentant des mutations K-RAS avaient une survie significativement plus courte lorsqu’ils étaient traités par chimiothérapie plus l’erlotinib, suggérant un effet néfaste possible des ITC chez les patients porteurs de telles mutations. Le FRÈRE.l’essai 21, évaluant l’erlotinib par rapport au placebo en deuxième et troisième lignes, a montré un avantage de survie pour l’erlotinib dans la population globale (6,7 contre 4,7 mois, HR 0,70; P < 0,001). Deux cent six échantillons étaient disponibles pour l’analyse du K-RAS et dans 16% des cas, une mutation du K-RAS a été détectée. Dans le modèle de Cox, l’interaction entre le statut de mutation K-RAS et le traitement a suggéré un manque de bénéfice de l’erlotinib chez les patients présentant des mutations (𝑃< 0,09). Fait important, sur l’analyse multivariée, la présence de la mutation K-RAS n’était pas prédictive d’un effet de traitement différentiel (𝑃 = 0,13).

Un bénéfice potentiel de survie produit par l’erlotinib dans le CPNPC muté par K-RAS a été rapporté dans l’essai SATURN, un vaste essai de phase III randomisant 889 patients qui n’ont pas progressé après une chimiothérapie de première intention, pour recevoir l’erlotinib ou un placebo comme traitement d’entretien. Quatre cent quatre-vingt-treize échantillons tumoraux (55,4%) ont été analysés pour détecter des mutations K-RAS. Les patients traités par l’erlotinib ont présenté une SSP plus longue indépendamment du statut mutationnel de K-RAS, avec une amélioration marginale, même si non significative de la survie dans la population mutante de K-RAS (HR 0,79). Une autre étude d’entretien, l’essai ATLAS, a évalué le traitement d’entretien par le bevacizumab plus placebo ou l’erlotinib chez des patients métastatiques atteints de CPNPC n’ayant pas progressé après 4 cycles de chimiothérapie à base de platine. L’ajout d’erlotinib a considérablement réduit le risque de progression (HR 0,72), le bénéfice le plus élevé étant observé chez les patients mutés par l’EGFR. L’analyse des mutations K-RAS a mis en évidence une SSP plus longue chez les patients de type sauvage K-RAS traités par bevacizumab / erlotinib (HR 0,66, log-rank 𝑃 = 0,0105) mais aucune différence chez les patients mutants K-RAS (HR 0,92, log-rank 𝑃 = 0.76) entre les deux bras. Enfin, dans l’étude INTEREST, un vaste essai de phase III comparant le gefitinib et le docétaxel comme traitement de deuxième intention dans le CPNPC métastatique, 18% des patients présentaient des mutations K-RAS. Aucune différence de SSP et de taux de réponse n’a été détectée dans les deux bras de traitement en fonction de l’état de K-RAS, sans aucune preuve d’effet différentiel de survie (𝑃 = 0,51).

Par conséquent, bien que les patients porteurs d’une mutation K-RAS ne répondent pas aux EGFR-TKI, un effet de survie minimal ne peut être exclu. Pour cette raison, à l’heure actuelle, le test K-RAS n’est pas recommandé pour empêcher un traitement par EGFR-TKI chez un patient en CPNPC.

4.3. Anticorps monoclonal Anti-EGFR

Une deuxième stratégie visant à inhiber la signalisation EGFR est l’utilisation d’anticorps monoclonaux liant le domaine extracellulaire du récepteur. Deux grands essais de phase III ont étudié l’association du cetuximab, un anticorps monoclonal chimérique anti-EGFR IgG humain-murin, avec une chimiothérapie contre une chimiothérapie seule. Dans l’essai FLEX, 1125 patients atteints d’EGFR exprimant un CPNPC avancé ont été randomisés pour recevoir du cisplatine / vinorelbine de première intention avec ou sans cetuximab. L’ajout de cetuximab à la chimiothérapie a conduit à une amélioration significative mais cliniquement marginale de la survie (11,3 versus 10 mois, HR 0,87, 𝑃 = 0,044) avec un risque accru de toxicité, en particulier de neutropénie fébrile. Des résultats similaires ont été observés dans l’essai BMS099, un essai de phase III qui a assigné au hasard 676 patients du CPNPC chemonaïve au carboplatine plus un taxane par rapport au même schéma de chimiothérapie plus le cetuximab. Notamment, les patients ont été inclus dans l’étude indépendamment de l’expression de l’EGFR. Bien qu’une tendance non significative vers une survie plus longue (9,6 versus 8,3 mois HR 0,89, 𝑃 = 0,17) ait été rapportée, le principal point final de l’amélioration de la SSP dans le bras du cetuximab n’a pas été atteint (4,4 versus 4,2 mois, 𝑃 = 0,2). Sur la base des résultats de ces études, l’Agence européenne du médicament (EMA) a récemment rejeté l’approbation du cetuximab pour le CPNPC avancé. Cette décision met clairement en évidence le besoin de biomarqueurs utiles dans la sélection des patients potentiellement candidats au traitement par cetuximab. Une analyse récente de biomarqueurs de l’essai FLEX a mis en évidence un bénéfice de survie chez les patients du CPNPC surexprimant l’EGFR même en l’absence d’un bénéfice de la SSP. Cela a conduit à une nouvelle soumission à l’EMA en mars 2011.

L’absence de bénéfice des anticorps monoclonaux anti-EGFR chez les patients atteints d’un cancer colorectal présentant des mutations K-RAS a été démontrée. Le statut du gène K-RAS a été étudié même dans les essais FLEX et BMS099. Dans l’étude BMS099, les patients mutants de K-RAS traités par cetuximab plus chimiothérapie présentaient une tendance à une amélioration de la SSP et de l’OS par rapport à ceux traités uniquement par chimiothérapie. De même, dans l’essai FLEX, le test du gène K-RAS n’a pas permis d’identifier les patients ne bénéficiant pas du cetuximab et a montré une survie similaire entre les patients mutants K-RAS et les patients de type sauvage, quel que soit le traitement.

Ces résultats démontrent que, contrairement aux cas de cancer colorectal, la valeur prédictive négative des mutations K-RAS dans le CPNPC reste incertaine. Une explication possible du rôle différent de la mutation K-RAS dans le cancer du poumon et le cancer colorectal a récemment été proposée. Danenberg et coll. analyse de l’état de la mutation K-RAS dans 2693 échantillons colorectaux et pulmonaires. Étonnamment, différents types de mutations K-RAS ont été détectés dans le cancer du poumon et le cancer colorectal, avec une prédominance significative des transversions K-RAS de l’ADN dans le CPNPC, probablement liées à l’exposition au tabac. Le rapport des transversions de base aux transitions était de 3,27 contre 0,77 (𝑝 < 001) dans le cancer du CPNPC et du cancer colorectal, respectivement. Les transversions de G > T associées à la cancérogenèse du tabac (codon 12 GGT > TGT plus GGT > GGT) représentaient 61% des mutations K-RAS dans le CPNPC et 39% dans le cancer colorectal (𝑃 < 0,001). Il est possible que le profil de mutation et la fonction biologique distincts contribuent à des différences de valeur prédictive pour le traitement par cetuximab entre le CPNPC et le cancer colorectal.

5. Conclusion

Le test de mutation K-RAS est un biomarqueur validé en pratique clinique pour prédire le résultat du traitement anti-EGFR dans le cancer colorectal. Dans une fraction significative du CPNPC, en particulier l’adénocarcinome et les fumeurs, une mutation K-RAS est détectable, mais son rôle pronostique et prédictif reste incertain. Bien que cet événement soit généralement considéré comme associé à un pronostic et à une résistance plus mauvais à plusieurs médicaments, y compris les IECG-EGFR, les données disponibles sont contradictoires, ce qui n’appuie pas l’utilisation du test K-RAS dans la pratique clinique pour la sélection du CPNPC.

Malheureusement, bien que les mutations K-RAS soient l’une des aberrations oncogènes les plus courantes dans le cancer humain, aucun traitement spécifique n’est actuellement disponible. Un nouvel espoir pour les patients mutants de K-RAS est représenté par de nouveaux médicaments actuellement à l’étude dans les essais de phase II et III. Plus récemment, les scientifiques ont découvert une fissure dans l’armure moléculaire de RAS, une poche de liaison d’importance fonctionnelle qui pourrait fournir le point d’attaque tant recherché pour un agent thérapeutique. Vingt-cinq composés ayant une affinité pour se lier aux oncoprotéines RAS ont été identifiés par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire. Bien que tous ces composés aient démontré une faible affinité pour la protéine RAS et une incapacité à éliminer complètement l’oncoprotéine, ils représentent la première génération d’inhibiteurs de RAS, ouvrant une nouvelle voie notable pour la recherche d’autres composés capables d’empêcher l’activation de RAS. En attendant de nouveaux médicaments, la collaboration continue entre les scientifiques de base et les chercheurs cliniques est le moyen le plus pertinent de donner de l’espoir à nos patients atteints de cancer.

Abréviations

Reconnaissance

En partie soutenue par l’Association Italienne pour la Recherche sur le cancer (AIRC).