Commentaire
Lévétiracétam pendant la grossesse: Résultats des Registres d’épilepsie et de grossesse du Royaume-Uni et de l’Irlande.
Mawhinney E, Craig J, Morrow J, Russell A, Smithson WH, Parsons L, Morrison PJ, Liggan B, Irwin B, Delanty N, Hunt SJ. Neurology2013; 80 (4): 400-405. 10.1212/LNO.0b013e31827f0874.
OBJECTIFS: Le lévétiracétam est un médicament antiépileptique à large spectre (DEA) qui est actuellement autorisé aux États-Unis, au Royaume-Uni et en Irlande pour être utilisé comme traitement d’appoint des crises d’épilepsie focales et des crises myocloniques ou des crises tonico-cloniques généralisées, survenant dans le cadre de syndromes d’épilepsie généralisés. Au Royaume-Uni et en Irlande, il est également autorisé comme traitement en monothérapie pour les crises d’apparition focale. De petites études antérieures ont suggéré un faible risque de malformations congénitales majeures (MCM) avec l’utilisation du lévétiracétam pendant la grossesse. MÉTHODE: Les registres de l’épilepsie et de la grossesse au Royaume-Uni et en Irlande sont des études prospectives, d’enregistrement par observation et de suivi qui ont été mises en place pour déterminer l’innocuité relative de tous les DEA pris pendant la grossesse. Nous présentons ici nos résultats combinés pour les expositions au lévétiracétam au premier trimestre d’octobre 2000 à août 2011. RÉSULTATS : Des données sur les résultats étaient disponibles pour 671 grossesses. Parmi ceux-ci, 304 avaient été exposés au lévétiracétam en monothérapie et 367 avaient été exposés au lévétiracétam en association avec au moins un autre DEA. Il y avait 2 MCM dans le groupe en monothérapie (0,70%; intervalle de confiance à 95% 0,19% -2,51%) et 19 dans le groupe de polythérapie 5,56% (3,54% -8,56%). Le taux de MCM dans le groupe de polythérapie variait selon le traitement par DEA, avec des taux plus faibles lorsque le lévétiracétam était administré avec de la lamotrigine (1,77%; IC à 95% 0,49% -6,22%) que lorsqu’il était administré avec du valproate (6,90%; IC à 95% 1,91% -21,96%) ou de la carbamazépine (9,38%; IC à 95% 4,37% -18,98%). CONCLUSION: Cette étude, dans un nombre significatif de grossesses exposées, confirme un faible risque de MCM avec l’utilisation du lévétiracétam en monothérapie pendant la grossesse. Le risque de MCM est plus élevé lorsque le lévétiracétam est pris dans le cadre d’un régime de polythérapie, bien que des travaux supplémentaires soient nécessaires pour déterminer les risques de combinaisons particulières. En ce qui concerne la MCM, le lévétiracétam pris en monothérapie peut être considéré comme une alternative plus sûre au valproate pour les femmes épileptiques en âge de procréer.
Il a été démontré que l’exposition In utero à des antiépileptiques de première génération (DEA) augmentait le risque de malformations congénitales et de déficits cognitifs (1). Le risque de malformations congénitales majeures associées à une exposition aux DEA est estimé entre 4 et 9 %, contre un risque de fond de 1 à 2 %(2). L’exposition prénatale à différents DEA d’ancienne génération a été associée à différentes malformations. Par exemple, le risque de spina bifida augmente avec l’exposition au valproate, l’hypoplasie des chiffres avec la phénytoïne, les fentes orales avec le phénobarbital et les anomalies du tube neural avec la carbamazépine (3). De plus, des données récentes suggèrent que l’exposition fœtale au valproate peut augmenter le risque d’autisme (4) et affecter les capacités cognitives de l’enfant (1). Cependant, jusqu’à récemment, les données sur l’innocuité des DEA de nouvelle génération étaient limitées, à l’exception de la lamotrigine (5). En effet, depuis quelques années, la lamotrigine est de plus en plus prescrite aux femmes épileptiques en âge de procréer, tandis que les données sur d’autres nouveaux DEA, en particulier le lévétiracétam, s’accumulent.
Le lévétiracétam est approuvé comme traitement complémentaire des crises myocloniques, primaires généralisées et partielles avec ou sans généralisation secondaire. Ses attributs pharmacocinétiques ont facilité son utilisation clinique à grande échelle. Par exemple, le lévétiracétam a une pharmacocinétique linéaire et un début d’action rapide, est totalement excrété par les reins, n’interagit pas avec d’autres médicaments, peut être chargé par voie intraveineuse ou orale (6), est neutre en poids, n’a pas d’effets secondaires cognitifs et ne nécessite pas de surveillance du taux sanguin. Ces caractéristiques ont fait du lévétiracétam un traitement de DEA de première intention préférable pour de nombreux médecins malgré son indication comme traitement d’appoint aux États-Unis. Ainsi, il est d’une grande importance d’évaluer la sécurité du lévétiracétam pendant la grossesse.
Mawhinney et al. des données importantes récemment publiées sur l’innocuité du lévétiracétam pendant la grossesse provenant des registres d’épilepsie et de grossesse du Royaume-Uni et d’Irlande, qui complètent d’autres rapports publiés depuis 2010 (tableau). Les auteurs ont recueilli des données sur les résultats de 671 femmes tombées enceintes sous lévétiracétam en monothérapie (304 grossesses) ou dans le cadre d’une polythérapie DEA (367 grossesses). Ils n’ont pas enregistré les taux sériques de DEA ni la consommation de tabac et d’alcool dans le cadre de cette étude. Dans le groupe de monothérapie, il y avait deux cas avec des malformations congénitales majeures (0,7%; intervalle de confiance à 95%, 0,19–2,51%) et dans le groupe de polythérapie, il y en avait 19 (5,56%; IC, 3,54–8,56%). La polythérapie, y compris le lévétiracétam, a été associée à une augmentation des chances d’accouchement par césarienne (126 cas) par rapport au lévétiracétam en monothérapie (73 cas) (p < 0,05, χ2). De plus, la dose de lévétiracétam dans le groupe en monothérapie n’a pas influencé le poids moyen à la naissance ni l’âge gestationnel moyen. La dose quotidienne moyenne de lévétiracétam était de 3 000 mg pour les cas de malformations majeures, de 1 148 mg pour les cas de malformations mineures et de 1 680 mg pour ceux sans malformations. Bien qu’il existe une tendance claire à associer des doses plus élevées à des malformations majeures, ces chiffres n’étaient pas statistiquement significativement différents (p = 0,09). De plus, des doses plus élevées de lévétiracétam dans le groupe de polythérapie ont été associées à un risque accru d’avortement spontané (p = 0,02), mais pas de malformations majeures (p = 0,19). Dans le groupe de polythérapie, le contrôle des crises, y compris les crises tonico–cloniques spécifiquement généralisées au premier trimestre, n’était pas corrélé avec le risque de malformations congénitales majeures. En ce qui concerne les différentes combinaisons de DEA chez les personnes sous polythérapie, des malformations majeures sont survenues chez seulement 1,8 % des personnes exposées au lévétiracétam et à la lamotrigine, contre 6,9 % chez celles exposées au lévétiracétam et au valproate, 9,4 % chez celles exposées au lévétiracétam et à la carbamazépine, et aucune chez les 20 grossesses exposées au lévétiracétam et au topiramate. L’un des enfants exposés au lévétiracétam et à la lamotrigine présente des anomalies à plusieurs chiffres. Il est à noter que les données sur l’exposition fœtale au lévétiracétam chez le rat et le lapin ont montré des risques accrus d’anomalies squelettiques, mais ces anomalies ont été observées avec des doses de lévétiracétam par surface qui sont 12 fois la dose maximale recommandée chez l’homme (2). Chez l’homme, de tous les cas rapportés dans différents registres (Tableau), seuls trois cas d’anomalies squelettiques liées à une exposition fœtale au lévétiracétam au cours du premier trimestre ont été rapportés par le registre de l’Union Chimique Belge (UCB) (7).
Tableau.
Malformations Congénitales majeures Associées à l’exposition au Lévétiracétam
Le taux de malformations congénitales majeures associées à l’exposition au lévétiracétam en monothérapie rapporté par Mawhinney et al. (0,7%) est comparable à celle de la population non épileptique, et la dose de lévétiracétam n’était pas corrélée avec le risque. Démontrer l’innocuité du lévétiracétam pendant la grossesse est d’une grande utilité clinique. Actuellement, de nombreux épileptologues essaient de passer à la lamotrigine pendant ou avant la grossesse prévue en raison de sa sécurité relative connue pendant la grossesse. En effet, le registre nord-américain a rapporté des taux comparables de malformations majeures entre le lévétiracétam (11 sur 450) et la lamotrigine (31 sur 1562) (p = 0,56, χ2). Cependant, le lévétiracétam est plus facile à utiliser en raison des différences pharmacocinétiques connues entre les deux médicaments. Par exemple, le lévétiracétam peut être chargé par voie orale (6), alors que la lamotrigine nécessite des schémas de titrage complexes. De plus, le lévétiracétam est excrété à 100% par les reins, ce qui nécessite des modifications de dose moins fréquentes pendant la grossesse que la lamotrigine dont le taux continue de chuter drastiquement pendant la grossesse. De plus, en plus de son efficacité dans l’épilepsie focale, le lévétiracétam est un excellent DEA à utiliser dans les épilepsies myocloniques, où la lamotrigine peut en fait aggraver la myoclonie.
Les études futures devraient évaluer l’innocuité relative de diverses combinaisons de DEA. De plus, les malformations congénitales majeures peuvent ne pas être la seule conséquence de l’exposition in utero aux DEA, car l’étude sur les effets neurodéveloppementaux des médicaments antiépileptiques (NEAD) a mis en évidence des effets indésirables cognitifs à long terme liés à l’exposition in utero à l’acide valproïque (1). Ainsi, de telles études à plus long terme éclaireront davantage les effets à plus long terme de l’exposition in utero aux DEA. Le groupe de neurodéveloppement de Liverpool et de Manchester a partiellement répondu à cette question lorsqu’ils ont signalé un profil de neurodéveloppement plus sûr du lévétiracétam que le valproate (9). Mawhinney et coll. reconnaissez la limitation de l’absence d’un contrôle, mais malheureusement la plupart des registres ne contiennent pas de groupe de contrôle. Il serait idéal pour les études futures d’inclure un groupe témoin et de documenter les taux sériques de DEA, ainsi que la consommation d’autres médicaments et substances d’abus.
