Qu'est-ce que la voie du tryptophane kynurénine et pourquoi est-elle importante pour la neurothérapie? | Jumbuck

Le tryptophane est un acide aminé essentiel qui est utilisé pour construire des protéines et est un précurseur biosynthétique de nombreux composés neurologiquement actifs. Il est probablement le plus connu comme le point de départ de la biosynthèse de la sérotonine et de la mélatonine. Bien que la génération de ces deux composés ait pu attirer le plus d’attention dans le passé, une voie moins connue du métabolisme du tryptophane, la voie de la kynurénine, a récemment connu une activité de recherche en augmentation constante. L’importance de la voie de la kynurénine, qui explique le catabolisme d’environ 99% du tryptophane ingéré non utilisé pour la synthèse des protéines, a été attribuée à l’origine à son rôle dans la biogenèse du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD), cependant des liens apparents avec les maladies neurodégénératives, la prolifération tumorale, l’inflammation et la dépression conduisent actuellement l’étude de la voie de la kynurénine.

La voie de la kynurénine a été découverte pour la première fois en 1853 grâce à la détection de produits excrétés par des animaux nourris au tryptophane. Au cours du siècle qui a suivi, de nombreux travaux ont été effectués pour établir les transformations chimiques, les enzymes impliquées et les relations possibles entre les maladies de la voie de la kynurénine. Dans les années 1960, les enzymes constitutives de la voie de la kynurénine ont été entièrement élucidées grâce au travail laborieux d’extraction de chaque enzyme constitutive du tissu mammifère, respectivement, et de détermination de leurs activités correspondantes.

Alors que le lien entre la voie de la kynurénine et le trouble dépressif majeur devenait plus apparent, l’hypothèse de la sérotonine a été proposée indiquant qu’une fois activée, la voie de la kynurénine détournerait le tryptophane disponible de la production de sérotonine vers un catabolisme ultérieur. Bien que la corrélation entre l’activité de la voie de la kynurénine et l’inflammation ait été confirmée dans de nombreux cas, l’hypothèse de la sérotonine n’a pas survécu dans sa forme originale. Il a été montré que l’activation de la voie de la kynurénine par l’interféron α (IFN-α) n’abaissait pas significativement la concentration de tryptophane dans le liquide céphalo-rachidien, bien qu’elle conduise à une inflammation en augmentant les quantités de métabolites de la voie de la kynurénine, à savoir la kynurénine, l’acide kynurénique et l’acide quinolinique (QUIN), concentrations dans le liquide céphalo-rachidien. L’inflammation causée par l’activation de la voie de la kynurénine a également été impliquée dans la résistance au traitement de certains patients souffrant de dépression ainsi que chez les patients subissant une chimiothérapie.

Grâce aux méthodes modernes de biologie moléculaire, ainsi qu’à la découverte de voies analogues de la kynurénine chez des espèces bactériennes, les enzymes individuelles de la voie de la kynurénine ont récemment pu être étudiées au niveau moléculaire. La première étape limitant la vitesse de la voie de la kynurénine est réalisée par la tryptophane 2,3-dioxygénase (TDO) ou l’indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO). Ces enzymes dépendantes de l’hème insèrent de l’oxygène moléculaire à travers la liaison 2-3 de la fraction indole du tryptophane et étaient autrefois connues sous le nom de tryptophane pyrrolase. Le TDO est un homotétramère à sélectivité de substrat rigide que l’on trouve principalement dans les tissus hépatiques, tandis que l’IDO est un monomère à spécificité beaucoup plus détendue que l’on trouve dans la plupart des tissus. Notamment, l’IDO est de plus en plus reconnue comme un lien entre le système immunitaire et la voie de la kynurénine, car elle est activée par les cytokines et semble avoir des effets anti-inflammatoires. Il est également impliqué dans les capacités suppressives tumorales de l’interféron γ. D’un point de vue enzymologique mécaniste, ces enzymes sont uniques, car ce sont les seules dioxygénases connues qui utilisent un groupe prothétique hémique comme cofacteur. De plus, l’IDO est la seule enzyme, autre que la superoxyde dismutase, qui peut utiliser le superoxyde comme substrat, l’impliquant dans la réponse au stress oxydatif.

Le produit de la réaction catalysée par TDO/IDO, la N-formylkynurénine, est ensuite hydrolysé en kynurénine. Selon le type de tissu, la kynurénine continue sa voie vers le cycle de l’acide tricarboxylique ou est transformée en acide kynurénique dans les cellules microgliales ou les astrocytes, respectivement. La kynurénine et ses métabolites immédiats ne semblent avoir aucun effet direct sur les neurones; cependant, ils possèdent diverses activités pro et anti-oxydantes. Alternativement, l’acide kynurénique antagonise de manière compétitive les récepteurs du glutamate et inhibe de manière non compétitive le récepteur nicotinique α7 de l’acétylcholine.

Plus loin dans la voie de la kynurénine, une deuxième dioxygénase, la dioxygénase de l’acide 3-hydroxyanthranilique (HAO), est utilisée pour ouvrir le cycle aromatique restant qui appartenait autrefois au tryptophane. HAO est une extradiol dioxygénase de type III, non hémique, dépendante du fer. Bien que pas aussi unique que TDO / IDO, HAO a toujours des fonctionnalités intéressantes. Notamment, les HAOS de sources bactériennes contiennent souvent un domaine de liaison métallique supplémentaire de type rubredoxine qui n’est pas nécessaire à la catalyse. Ce domaine ne se trouve pas dans les HAOs de sources animales, laissant la question de la fonction et de la signification d’un tel domaine de liaison métallique supplémentaire. HAO clive le cycle de l’acide 3-hydroxyanthranilique, un générateur de radicaux libres connu, pour créer l’α-amino-β-carboxymuconate-ε-semialdéhyde, un composé qui se désintègre non enzymatiquement en précurseur du NAD, l’acide quinolinique (QUIN). Le regain d’intérêt pour la voie de la kynurénine est dû en grande partie à la découverte que QUIN peut activer sélectivement les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA). Bien que les niveaux basaux de QUIN ne soient pas tels qu’ils puissent exciter de manière significative les récepteurs NMDA, l’activation de la voie de la kynurénine peut entraîner des niveaux de QUIN dangereux, associés à de nombreuses maladies neurologiques: maladie d’Alzheimer, anxiété, dépression, épilepsie, troubles neurocognitifs associés au virus de l’immunodéficience humaine et maladie de Huntington. La génération de QUIN est considérée comme le lien majeur entre la voie de la kynurénine et la réponse inflammatoire.

L’enzyme suivante dans la voie de la kynurénine présente non seulement une chimie unique, mais elle est également le point de ramification majeur entre une formation non enzymatique du précurseur excitotoxique du NAD, QUIN, et un métabolisme ultérieur. Cette enzyme est l’α-amino-β-carboxymuconate-ε-semialdéhyde décarboxylase (ACMSD), la seule décarboxylase indépendante du métal et de l’oxygène connue. La structure cristalline aux rayons X de cette enzyme a été récemment résolue et des travaux biochimiques ont montré un mécanisme potentiel de régulation de l’activité de cette enzyme. Il a été montré que seule la forme homo-dimère de l’ACMSD est capable de catalyser la décarboxylation du substrat, ouvrant la porte à la possibilité que la modulation de la structure quaternaire de l’ACMSD puisse être le mécanisme de régulation dominant de cette enzyme. Une autre caractéristique intéressante de l’ACMSD est que son substrat et son produit sont instables et subiront des électrocyclisations en acide QUIN et en acide picolinique, respectivement. Bien qu’il existe une multitude d’études qui montrent les effets délétères de l’acide quinolinique, la littérature sur l’acide picolinique est beaucoup plus rare, et aucun consensus n’a encore été atteint quant à ses rôles et effets physiologiques. Il semble représenter une impasse métabolique pour la voie de la kynurénine, car elle est excrétée.

Au moins dans les études in vitro, le substrat de l’ACMSD est d’un ordre de grandeur plus stable que son produit, ce qui soulève la question naturelle de savoir comment les taux de ces deux réactions de désintégration non enzymatiques sont contrôlés dans la cellule. Répondre à cette question nécessitera une connaissance détaillée du mécanisme enzymatique de l’HAO, de l’ACMSD et de l’enzyme suivante dans la voie, l’α-aminomuconate-ε-semialdéhyde déshydrogénase (AMSDH). La structure et le mécanisme de l’ACMSD sont relativement bien étudiés et la structure de l’HAO est définie. Cependant, on savait peu de choses sur cette troisième enzyme, qui contrôle vraisemblablement la séparation entre le métabolisme ultérieur et la formation d’acide picolinique, jusqu’à très récemment, lorsque la structure cristalline a été résolue et le mécanisme catalytique proposé. L’AMSDH est un membre de la superfamille des aldéhydes déshydrogénases et la première étape de récupération d’énergie de la voie de la kynurénine, oxydant son substrat semialdéhyde tout en réduisant le NAD.

Pour résumer, la principale voie métabolique du catabolisme du tryptophane chez les mammifères produit des composés neuroactifs, dont l’un, l’acide quinolinique, est à la fois le précurseur biosynthétique de la production de NAD et un agoniste des récepteurs NMDA. Une élévation des concentrations d’acide quinolinique dans les liquides céphalo-rachidiens a été observée dans plusieurs maladies neurodégénératives, et l’injection d’acide quinolinique exogène peut provoquer une neurodégénérescence chez la souris. La voie de la kynurénine peut être stimulée dans le cerveau par un traitement par IFN-α. Ces résultats indiquent que la production d’acide quinolinique par la voie de la kynurénine est un facteur contribuant aux maladies neurodégénératives associées à l’inflammation.

En conclusion, la voie de la kynurénine est la voie principale du catabolisme du tryptophane dans les cellules de mammifères, et de nombreux intermédiaires et produits de cette voie sont impliqués dans de nombreuses maladies neurologiques. En tant que telle, la voie de la kynurénine est une cible mûre pour la découverte de médicaments, d’autant plus que sa régulation est si peu connue. La voie de la kynurénine a également un lien avec la croissance et la prolifération tumorales par l’intermédiaire de l’une de ses enzymes initiatrices, l’IDO, et il existe actuellement des inhibiteurs de l’IDO en cours d’essais cliniques de phase II. Ces dernières années, la voie de la kynurénine a reçu une attention accrue de la part des cliniciens, des biologistes et des biochimistes à mesure que sa pertinence médicale devenait plus évidente. Même avec l’effort renouvelé, on ne comprend toujours pas comment la production du métabolite sans doute le plus nocif, le QUIN, est contrôlée et il faut travailler pour cibler sa production sur le plan thérapeutique. Il est actuellement nécessaire d’étudier les mécanismes par lesquels la voie de la kynurénine est régulée, en particulier les enzymes impliquées dans la formation de QUIN.

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