Chez les patients atteints de myasthénie grave qui sont initiés à un traitement par l’eculizumab parce que leur maladie est réfractaire aux traitements standard, l’innocuité d’une période de lavage abrégée lors de la transition de l’immunoglobuline intraveineuse (IGIV) à l’eculizumab n’a pas été déterminée.
Les cliniciens ont signalé une série de 13 patients (sept hommes) atteints de myasthénie généralisée réfractaire au traitement qui se sont présentés à leur hôpital d’octobre 2017 à mai 2018.
Tous présentaient des symptômes persistants et un score composite de Myasthénie Grave (MGCS) > 11. Ils présentaient des symptômes persistants importants malgré un traitement d’entretien par IGIV et un traitement immunosuppresseur.
Traitement avant le passage à l’éculizumab chez la plupart des patients:
- ≥3 immunosuppresseurs + IGIV (n=8)
- ≥3 immunosuppresseurs + IGIV + plasmaphérèse (n=5)
Au moment de la transition, les 13 patients recevaient au moins un immunosuppresseur, c’est-à-dire:
- Mycophénolate mofétil (n = 13)
- Prednisone (n = 8)
- Méthotrexate (n=8)
Les patients étaient âgés de 30 à 78 ans, avec un âge médian de 71 ans. Onze des 13 personnes avaient plus de 60 ans et les deux autres (femmes) avaient 30 et 34 ans.
Huit des patients avaient reçu un diagnostic de myasthénie grave de 2 à 7 ans auparavant, et les 5 autres avaient été diagnostiqués de 9 à 17 ans auparavant. Le temps médian depuis le diagnostic était de 6 ans.
Les cliniciens ont utilisé une transition normalisée de l’IGIV à l’eculizumab, avec une période de lavage de 10 à 14 jours entre la dernière perfusion d’IGIV et le début de l’eculizumab.
Selon la monographie de produit de l’eculizumab, tous les patients étaient positifs aux anticorps dirigés contre les récepteurs de l’acétylcholine (AChR) et avaient reçu des vaccins contre le méningocoque au moins 2 semaines avant le début du traitement, conformément à la monographie de produit.
Traitement et résultats
Chaque patient a poursuivi ses traitements immunosuppresseurs existants pendant la période de transition et la période d’évaluation de 6 semaines.
Le protocole de dosage de l’éculizumab était:
- Semaines 0-4: 900 mg / semaine
- Semaine 5: 1 200 mg/semaine
- Semaine 6+: 1 200 mg/ 2 semaines
L’évaluation par les cliniciens de l’état clinique de chaque patient avant l’initiation de l’éculizumab a identifié un score médian de MGCS de 21 (plage de 11 à 29). Une nouvelle évaluation après traitement par eculizumab a montré que tous les patients présentaient une amélioration significative, comme en témoigne une diminution ≥ 3 points au cours des 6 semaines suivant le début du traitement par eculizumab. (Figure)
Six semaines après la transition, le score médian de MGCS était de 12 (plage de 6 à 18); le changement médian était de 8 (plage de 4 à 17).
Deux patients ont présenté une myalgie légère après le début du traitement par eculizumab, mais ils n’ont pas nécessité de modifier la dose d’eculizumab. Aucun autre effet indésirable n’a été signalé.
Discussion
Les auteurs rapportant cette série de cas1 de patients atteints de myasthénie grave généralisée réfractaires au traitement conventionnel ont noté qu’il s’agissait de la première description d’un protocole normalisé utilisé pour faire passer les patients de l’IGIV à l’eculizumab.
L’Eculizumab, un inhibiteur du complément terminal, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de myasthénie grave généralisée qui sont positifs aux anticorps anti-ACHR2, sur la base d’études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo3,4 montrant son efficacité chez les patients réfractaires aux traitements immunosuppresseurs et/ou IGIV.
Les essais cliniques d’eculizumab ont nécessité un intervalle minimum de 4 semaines entre la dernière perfusion d’IGIV et le début de l’eculizumab, probablement pour s’assurer qu’il n’y avait pas d’effet croisé de l’IGIV, ont écrit les auteurs.
Les auteurs de cas ont noté que chez les patients bénéficiant d’un traitement par IGIV, une période de lavage de 4 semaines représente une interruption du traitement qui pourrait entraîner une détérioration clinique supplémentaire. Ainsi, leur protocole d’étude intègre une période de lavage plus courte de 10 à 14 jours pour faire passer les patients de l’IGIV à l’inhibiteur terminal du complément, l’eculizumab.
Leur objectif était de déterminer si l’eculizumab pouvait être initié en toute sécurité avant le lavage complet des IGIV, afin d’éviter une aggravation transitoire pendant la période d’apparition des effets de l’eculizumab.
Le contexte de la myasthénie grave
La myasthénie grave est une affection auto-immune médiée par des auto-anticorps dirigés contre des composants de la plaque terminale du muscle postsynaptique; les anticorps ciblent le récepteur de l’acétylcholine (AChR) dans environ 85% des cas.5 En raison de la spécificité élevée des anticorps AChR pour la myasthénie grave, leur présence confirme le diagnostic chez les patients présentant une faiblesse musculaire.6
Le traitement par des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase en association avec des immunosuppresseurs est efficace chez tous les patients atteints de myasthénie grave sauf environ 10% à 15%.7
Prise en charge de la myasthénie grave réfractaire au traitement
Les options thérapeutiques pour les patients atteints de myasthénie grave réfractaire au traitement comprennent les corticostéroïdes, le méthotrexate, le mycophénolate mofétil, l’azathioprine et les immunoglobulines intraveineuses (IGIV).8-10
Les critères opérationnels de la myasthénie généralisée « réfractaire » comprennent l’échec de plusieurs traitements, la nécessité d’utiliser régulièrement des IGIV ou des échanges plasmatiques pour gérer les symptômes de la maladie ou la présence d’effets indésirables graves aux traitements conventionnels.11
L’IGIV est utilisée depuis de nombreuses années dans le traitement de la myasthénie grave, avec de bonnes preuves à l’appui de son utilisation à court terme, ont noté les auteurs, bien que son coût considérable (150 000 à 200 000 dollars / an) puisse être un sujet de préoccupation pour les patients.12-13
Le traitement d’entretien à long terme des IGIV n’a été étudié que rétrospectivement. Les effets indésirables tels que fièvre, nausées et maux de tête sont de gravité modérée et auto-limitatifs. Cependant, des effets indésirables rares mais potentiellement graves des IGIV tels que des événements thrombotiques, un dysfonctionnement rénal et une anémie hémolytique ont été rapportés.14
La recherche suggère que le système du complément joue un rôle important dans la pathogenèse de la myasthénie gravie15, mais aucun des traitements conventionnels ne cible directement le complément.
Transition de l’IGIV à l’eculizumab
L’Eculizumab est un anticorps monoclonal murin humanisé qui bloque la formation du complexe du complément terminal en se liant à C5 et en empêchant son clivage enzymatique en C5a et C5b, expliquent les auteurs de 16-17.
Des effets significatifs de l’eculizumab (versus placebo) chez les patients atteints de myasthénie grave ont été observés dès la semaine 1 et ont continué de s’accumuler jusqu’à environ la semaine 12 dans un essai de phase III de l’eculizumab.
L’utilisation d’IGIV dans la myasthénie grave a montré un effet bénéfique à partir du jour 14 et persistant jusqu’au jour 28,18 selon les résultats d’un essai randomisé contrôlé par placebo.
Les préoccupations concernant le traitement concomitant par l’eculizumab et l’IGIV mentionnées dans la monographie de produit comprennent qu’il peut diminuer les concentrations sériques d’eculizumab et que la protéine supplémentaire peut augmenter le risque de thrombose et de dysfonctionnement rénal chez les patients recevant une IGIV.
Dans cette série utilisant un intervalle de 10 à 14 jours entre les traitements, il n’y avait aucun problème cliniquement évident d’efficacité ou d’innocuité associé au chevauchement des effets pharmacodynamiques des deux traitements. Deux patients ont signalé des effets indésirables de myalgie légère, compatibles avec le profil de sécurité connu de l’eculizumab.
De plus, ils notent que l’intervalle plus court était associé à des améliorations cliniquement significatives (diminution des MGCS ≥3) chez tous les patients après 6 semaines. En fait, 12 des 13 patients présentaient une diminution ≥6 du MGCS, une mesure clinique validée de la myasthénie grave.19
Les auteurs reconnaissent que les limites de leur évaluation comprennent la conception rétrospective des séries de cas et le petit nombre de patients inclus, ce qui limite la généralisation des résultats. De plus, étant donné qu’il n’existe pas de définition acceptée de la maladie « réfractaire », les cliniciens ont identifié des patients recevant de l’éculizumab en fonction de leurs antécédents médicaux, de la présence de symptômes significatifs et de leur MGCS.
Néanmoins, ils ont noté que les caractéristiques et les antécédents de traitement de ces patients reflètent ceux de la population plus large de myasthénie grave réfractaire au traitement et des patients susceptibles d’être traités par l’eculizumab en pratique clinique.
L’absence d’un groupe témoin limite les conclusions sur l’efficacité de l’eculizumab, ont-ils écrit; cependant, l’objectif de cette série de cas n’était pas d’examiner son efficacité en soi, mais de déterminer la pertinence de ce protocole de transition, en particulier l’innocuité et la tolérabilité de la période de lavage abrégée.
Les auteurs de cas ont conclu en reconnaissant que le protocole de transition évalué dans leur série n’est pas nécessairement le seul protocole pouvant être utilisé chez ces patients. Cependant, les résultats indiquent que ces patients peuvent passer à l’eculizumab 10 à 14 jours après leur dernière perfusion d’IGIV sans problèmes de sécurité significatifs et avec des améliorations cliniquement significatives des résultats.
1. Levine TD: Innocuité d’une période de transition abrégée lors du passage de l’immunoglobuline intraveineuse à l’éculizumab chez les patients atteints de myasthénie grave réfractaire au traitement: Une série de cas Am J Cas Rep, 2019; 20: 965-970
2. Alexion Pharmaceuticals, Inc. Soliris (eculizumab) injection; Renseignements sur la prescription
3. Howard JF Jr., et coll.: Groupe d’étude MG: Étude de phase II randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo de l’eculizumab chez des patients atteints de myasthénie généralisée réfractaire. Nerf Musculaire, 2013; 48: 76-84
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5. Silvestri NJ, IG de Wolfe: myasthénie grave réfractaire au traitement. J Clin Neuromuscul Dis, 2014; 15: 167–78
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Divulgations
Levine est membre des bureaux des conférenciers de Grifols, CSL Behring et Alexion. Il a une participation financière dans les Laboratoires de Référence Corinthiens et les Laboratoires de Neurodiagnostic Cutané et est consultant pour Nufactor.
Source secondaire
Rapport de cas Am J
Référence de la source: Levine TD « Innocuité d’une Période de Transition Abrégée Lors du Passage de l’Immunoglobuline Intraveineuse à l’Éculizumab chez les Patients atteints de Myasthénie Grave réfractaire au traitement: Une Série de cas » © Am J Case Rep, 2019; 20: 965-970.
