Récepteurs inhibiteursdit
Les récepteurs inhibiteurs reconnaissent les molécules auto-CMH de classe I sur les cellules auto-cibles, provoquant l’activation des voies de signalisation qui arrêtent la fonction cytolytique des cellules NK. Les molécules auto-CMH de classe I sont toujours exprimées dans des circonstances normales. Selon l’hypothèse du soi manquant, les récepteurs KIR inhibiteurs reconnaissent la régulation négative des molécules du CMH de classe I dans les cellules du soi infectées par des virus ou transformées, ce qui conduit ces récepteurs à cesser d’envoyer le signal d’inhibition, ce qui conduit ensuite à la lyse de ces cellules malsaines. Étant donné que les cellules tueuses naturelles ciblent les cellules hôtes infectées viralement et les cellules tumorales, les récepteurs KIR inhibiteurs sont importants pour faciliter l’auto-tolérance.
Les récepteurs inhibiteurs de KIR signalent par leur motif inhibiteur à base de tyrosine (ITIM) dans leur domaine cytoplasmique. Lorsque les récepteurs KIR inhibiteurs se lient à un ligand, leurs ITIMs sont de la tyrosine phosphorylée et des protéines tyrosine phosphatases, y compris la SHP-1, sont recrutées. L’inhibition se produit tôt dans la voie de signalisation d’activation, probablement par l’interférence de la voie par ces phosphatases.
Récepteurs activantmodifier
Les récepteurs activant reconnaissent les ligands qui indiquent l’aberration de la cellule hôte, y compris les antigènes auto-induits (qui sont des marqueurs de cellules auto-infectées et comprennent le MICA, le MICB et l’ULBP, qui sont tous liés aux molécules de classe 1 du CMH), les antigènes auto-modifiés (antigènes de classe I du CMH chargés de peptides étrangers) et / ou les non-auto (molécules codées par un agent pathogène). La liaison des récepteurs KIR activateurs à ces molécules provoque l’activation des voies de signalisation qui provoquent la lyse des cellules NK infectées ou transformées par des virus.
Les récepteurs activateurs n’ont pas le motif d’inhibition de base de la tyrosine immunoréceptrice (ITIM) caractéristique des récepteurs inhibiteurs, et contiennent plutôt un résidu de lysine ou d’arginine chargé positivement dans leur domaine transmembranaire (à l’exception de KIR2L4) qui aide à lier DAP12, une molécule adaptatrice contenant un résidu chargé négativement ainsi que des motifs d’activation à base de tyrosine immunoréceptrice (ITAM). Les récepteurs KIR activateurs comprennent KIR2DS, KIR2DL et KIR3DS.
On en sait beaucoup moins sur les récepteurs activateurs par rapport aux récepteurs inhibiteurs. Une proportion significative de la population humaine manque de récepteurs KIR activants à la surface de leurs cellules NK en raison de variantes tronquées de KIR2DS4 et 2DL4, qui ne sont pas exprimées à la surface cellulaire, chez les individus hétérozygotes pour l’haplotype du groupe KIR A. Cela suggère qu’un manque d’activation des récepteurs KIR n’est pas incroyablement préjudiciable, probablement parce qu’il existe d’autres familles d’activation des récepteurs de surface des cellules NK qui lient les molécules de CMH de classe I qui sont probablement exprimées chez les individus avec ce phénotype. Comme on sait peu de choses sur la fonction d’activation des récepteurs KIR, il est cependant possible qu’il existe une fonction importante d’activation des récepteurs KIR dont nous ne connaissons pas encore la fonction.
Les récepteurs activateurs ont une affinité plus faible pour leurs ligands que les récepteurs inhibiteurs. Bien que le but de cette différence d’affinité soit inconnu, il est possible que la cytolyse des cellules cibles se produise préférentiellement dans des conditions où l’expression des molécules stimulantes du CMH de classe I sur les cellules cibles est élevée, ce qui peut se produire lors d’une infection virale. Cette différence, qui est également présente chez Ly49, l’homologue murin de KIR, fait pencher la balance vers la tolérance de soi.
ExpressionEdit
Les récepteurs KIR activateurs et inhibiteurs sont exprimés sur les cellules NK dans des combinaisons inégales et variées, conduisant à des cellules NK distinctes. Les récepteurs inhibiteurs de la superfamille IgSF et CTLR exprimés à la surface des cellules NK sont chacun exprimés sur un sous-ensemble de cellules NK de telle sorte que toutes les classes de récepteurs inhibiteurs des cellules NK ne sont pas exprimées sur chaque cellule NK, mais il y a un certain chevauchement. Cela crée des répertoires uniques de cellules NK, augmentant la spécificité avec laquelle les cellules NK reconnaissent les auto-cellules infectées et transformées par des virus. L’expression des récepteurs KIR est déterminée principalement par des facteurs génétiques, mais des études récentes ont montré que les mécanismes épigénétiques jouent également un rôle dans l’expression des récepteurs KIR. Les récepteurs KIR activateurs et inhibiteurs qui reconnaissent la même molécule de CMH de classe I ne sont généralement pas exprimés par la même cellule NK. Ce modèle d’expression est bénéfique dans la mesure où les cellules cibles dépourvues de molécules inhibitrices du CMH mais activatrices express sont extrêmement sensibles à la cytolyse.
Bien que l’expression initiale des récepteurs inhibiteurs et activateurs sur les cellules NK semble être stochastique, il existe un processus d’éducation basé sur les allèles de classe I du CMH exprimés par l’hôte qui détermine le répertoire final d’expression des récepteurs NK. Ce processus d’éducation n’est pas bien compris. Différents gènes récepteurs sont exprimés principalement indépendamment des autres gènes récepteurs, ce qui confirme l’idée que l’expression initiale des récepteurs est stochastique. Les récepteurs ne sont cependant pas exprimés de manière entièrement indépendante les uns des autres, ce qui soutient l’idée qu’il existe un processus d’éducation qui réduit la quantité d’aléatoire associée à l’expression des récepteurs. De plus, une fois qu’un gène récepteur NK est activé dans une cellule, son expression est maintenue pendant de nombreuses générations cellulaires. Il semble qu’une certaine proportion des cellules NK sont immatures sur le plan du développement et manquent donc de récepteurs inhibiteurs, ce qui les rend hyporesponsables des cellules cibles. Dans le foie fœtal humain, les récepteurs KIR et CD49 sont déjà exprimés par les cellules NK, ce qui indique qu’au moins certains récepteurs KIR sont présents dans les cellules NK fœtales, bien que d’autres études soient nécessaires pour étayer cette idée. Bien que l’induction de l’expression du récepteur NK ne soit pas entièrement comprise, une étude a révélé que des cellules progénitrices humaines cultivées in vitro avec des cytokines se sont développées en cellules NK, et bon nombre de ces cellules ont exprimé des récepteurs CD94 / NKG2A, un récepteur CTLR. De plus, il y avait peu ou pas d’expression du récepteur KIR dans ces cellules, de sorte que des signaux supplémentaires sont clairement nécessaires pour l’induction de KIR.
L’équilibre entre une défense efficace et une auto-tolérance est important pour le fonctionnement des cellules NK. On pense que l’auto-tolérance des cellules NK est régulée par le processus éducatif d’expression des récepteurs décrit ci-dessus, bien que le mécanisme exact ne soit pas connu. L’hypothèse « au moins une » est une hypothèse attrayante, mais pas encore pleinement étayée, qui tente d’expliquer la manière dont la tolérance de soi est réglementée dans le processus éducatif. Cette hypothèse postule que le répertoire des cellules NK est régulé de sorte qu’au moins un récepteur inhibiteur (de la superfamille IgSF ou CTLR) soit présent sur chaque cellule NK, ce qui assurerait une auto-tolérance. Une défense efficace nécessite un modèle opposé d’expression du récepteur. La co-expression de nombreux récepteurs spécifiques au CMH par les cellules NK est défavorisée, probablement parce que les cellules qui co-expriment des récepteurs sont moins capables d’attaquer les cellules infectées ou transformées par des virus qui ont régulé ou perdu une molécule de CMH par rapport aux cellules NK qui co-expriment des récepteurs à un degré moindre. La minimisation de la co-expression est donc importante pour monter une défense efficace en maximisant la sensibilité de la réponse.
