Résolution cinétique dynamique en synthèse asymétrique

Hydrogénation asymétrique de Noyoridit

L’une des applications les plus classiques du DKR est l’hydrogénation asymétrique de Noyori. La présence d’un centre acide entre deux groupes carbonyle permet une épimérisation facile au centre chiral dans des conditions basiques. Pour sélectionner l’un des quatre stéréoisomères possibles, un catalyseur BINAP-Ru est utilisé pour contrôler le résultat de la réaction à travers la masse stérique du ligand phosphoré. Certaines des premières transformations sont présentées ci-dessous.

Hydrogénation asymétrique de systèmes dicarbonyles à l’aide d’un catalyseur (R)-BINAP-Ru. L’épimérisation est obtenue par 2 équiv. de LDA.

Pour mieux comprendre le résultat stéréochimique, il faut regarder la géométrie de l’état de transition.

États de transition des systèmes dicarbonyles. (P-P = (R)- BINAP, X = Cl, H, H2 ou solvant)

La masse stérique du ligand BINAP couplée à la coordination du ruthénium avec les atomes d’oxygène carbonyle entraîne une sélectivité élevée pour l’insertion d’hydrogène sur une face. Cette stéréochimie résultante de (R, S) et (R, R) est obtenue avec un rendement de 94,5% tandis que les trois autres stéréoisomères sont compris entre 0,5 et 3%. Les réalisations de Noyori en 1990 ont ouvert la voie à des applications encore plus utiles de DKR.

Réduction conjuguée asymétriquemodifier

Environ une décennie plus tard, Jurkauskas et Buchwald ont également utilisé la résolution cinétique dynamique pour l’hydrogénation des systèmes conjugués. l’addition de 1,4 à des énones cycliques est assez courante dans de nombreux schémas réactionnels, mais des réductions asymétriques en présence d’un centre facilement épimérisable ajoutent à la complexité en essayant de modifier un seul centre. Cependant, grâce à l’utilisation d’une réaction catalysée par le cuivre, Buchwald a pu obtenir une réduction de 1,4 du grand excès énantiomérique (ee). Afin d’atteindre un taux élevé d’épimérisation, une base volumineuse forte comme le t-butoxyde de sodium a été utilisée pour assurer un équilibre rapide.

Résolution cinétique dynamique de réduction conjuguée 1,4. L’étape de limitation de vitesse est l’interaction du complexe de cuivre avec la double liaison et le transfert d’hydrogène.

1,4 réduction conjuguée en énones cycliques.

Le cuivre s’est avéré être un excellent métal dans cette réaction en raison de sa capacité à se complexer avec l’oxygène lorsque l’hydrogène a été ajouté. Étant un métal mou, le cuivre préfère grandement l’addition 1,4 à l’addition 1,2, l’alcène étant un électrophile plus doux et plus polarisable. Encore une fois, BINAP est devenu le ligand de choix en raison de sa sélectivité stérique, abaissant l’énergie de l’état de transition du matériau de départ dans la colonne de gauche. De plus, le PMHS a été utilisé comme silane relativement moins réactif. Cela a empêché la perte d’ee avant la déprotection avec le fluorure de tétra-n-butylammonium (TBAF).

Réaction aldolique asymétriquedit

En plus des réactions d’hydrogénation, d’autres liaisons ont été formées à l’aide de DKR et sont très réussies. La réaction d’aldol a fait l’objet de nombreuses recherches principalement en raison du défi inhérent à la formation d’une liaison carbone-carbone. Ward et ses collègues ont pu utiliser la réaction aldolique catalysée par la proline en tandem avec une résolution cinétique dynamique pour obtenir une réaction énantiosélective élevée.

Réaction d’aldol catalysée par la proline stéréosélective.

Dans cette réaction, la proline catalyse la réaction par la création d’un intermédiaire énamine hautement nucléophile. Le groupe acide sur le catalyseur aide à faciliter la formation de la liaison carbone-carbone en se coordonnant avec l’oxygène aldéhyde. Cela améliore considérablement la stéréosélectivité et le rendement. Ward et ses associés ont également constaté qu’en ajoutant des traces d’eau au solvant DMSO, cela augmentait considérablement le rendement de la réaction, probablement en facilitant le transfert de protons de la proline vers l’alcool nouvellement formé.

Modèle Felkin de l’état de transition. La stéréochimie est déterminée par la liaison hydrogène directrice et la distance accrue entre les cycles de soufre volumineux.

La sélectivité de ce produit s’explique au mieux par le modèle Felkin. La (E)-énamine cyclique est capable de subir un état de transition favorable où l’aldéhyde adopte une relation anti par rapport au nucléophile entrant, ainsi qu’une relation 1,2 syn entre l’aldéhyde et son système cyclique adjacent. L’état de transition est illustré ci-dessus.

Réactions enzyme-métalmodiFier

Plus récemment, de nombreux groupes de recherche ont essayé d’utiliser des enzymes dans les voies de synthèse du DKR. En raison de la spécificité généralement élevée des substrats, les enzymes s’avèrent être des catalyseurs vitaux pour la liaison à un seul stéréoisomère dans le mélange racémique. En 2007, Bäckvall a découvert une réaction couplée enzyme-métal qui convertit les acétates allyliques en alcools allyliques avec une excellente stéréospécificité.

Hydrolyse couplée enzyme-métal des acétates de manière stéréosélective. La lipase B de Candida antarctica (CALB) est l’enzyme catalytique utilisée pour sélectionner l’acétate (R).

Dans cette réaction, un complexe Pd(0) est utilisé pour interconvertir la chiralité du centre acétate à une vitesse suffisamment rapide pour assurer une racémisation complète. Lorsque cela est réalisé, l’enzyme CALB hydrolyse sélectivement le substrat (R) en raison de la faible affinité de liaison pour le substrat (S). Cela donne presque exclusivement l’alcool allylique (R) dans 98% ee.

Pour développer cette chimie, Bäckvall a conçu un système à un pot et à deux réactions qui utilise le résultat stéréochimique d’une réaction DKR pour subir une seconde réaction énergétiquement favorable avec une énantiosélectivité élevée.

Réaction tandem DKR-Diels-Aulne intramoléculaire. Le dimère de ruthénium facilite la racémisation en position allylique tout comme le catalyseur Pd(0).

Cette fois, un complexe de ruthénium est utilisé pour racémiser l’alcool allylique de la même manière que l’exemple précédent. L’addition de CALB catalyse la réaction entre l’isomère (R) et le réactif ester pour former un produit avec un diène et un diénophile. Cet intermédiaire peut ensuite subir une réaction tandem Diels-Alder pour obtenir un rendement décent avec 97% d’ee.

Synthèse de produits naturelsmodifier

La résolution cinétique dynamique a également été appliquée à la synthèse totale d’une variété de produits naturels. Après les découvertes de Bäckvall en 2007, il a utilisé une autre réaction couplée enzyme-métal pour synthétiser le produit naturel (R) – le Bufuralol.

Schéma de réaction condensé pour le (R)-Bufuralol montrant l’étape clé du DKR dans la voie synthétique.

L’étape clé que la littérature souligne utilise le DKR pour convertir la chlorhydrine en (S)-acétate au moyen d’une lipase et d’un catalyseur au ruthénium.

Réaction d’acétylation utilisant un catalyseur Ru pour racémiser l’alcool, suivie d’une liaison sélective de l’isomère (S) à la lipase PS-C « Amano » II.

La lipase PS-C « Amano  » II a été rapportée dans la littérature comme particulièrement énantiosélective pour le motif 1-phényl-2-chloroéthanol. L’enzyme, avec le catalyseur au ruthénium, permet une racémisation rapide de la chlorhydrine avec une liaison sélective à l’isomère (S) pour la réaction d’acétylation. Ici, l’acétate d’isopropényle est utilisé comme donneur d’acyle. Le produit est obtenu avec un excellent rendement (96%) et un excès énantiomérique quasi parfait (> 99%).