Radiothérapie à la suite d’une biopsie ganglionnaire sentinelle positive: dilemme d’un radio-oncologue

RÉSUMÉ DU CAS

SD, une femme afro-américaine de 40 ans, présentait une masse palpable dans le sein gauche. Son travail a conduit au diagnostic d’un carcinome canalaire infiltrant. Le patient a subi une mastectomie partielle et une biopsie ganglionnaire sentinelle, avec une pathologie démontrant un carcinome de haut grade de a2,8 cm qui était ER (-), PR (-), HER2 (-); 1 des 2 ganglions lymphatiques sentinelles échantillonnés présentait une maladie métastatique.Par la suite, elle a reçu 4 cycles d’Adriamycine et de cytoxan à dose dense, suivis d’un paclitaxel hebdomadaire. Après chimiothérapie, elle a reçu une radiothérapie dans un établissement extérieur au sein intact jusqu’à un dosage total de 5040 cGy, suivi d’un coup de pouce de 1400 cGy au lit tumoral pour une dose totale de 6440 cGy.

Malheureusement, elle a palpé une masse sous sa clavicule, qui a été biopsiée et a confirmé une maladie récurrente 3 ans après l’achèvement du traitement. Elle a été traitée par chimiothérapie d’induction et a eu une bonne réponse. Elle a ensuite présenté à notre centre de cancérologie pour examen pour un traitement local supplémentaire. Le patient a subi une dissection du ganglion axillaire d’achèvement, qui a démontré de multiples nœuds lymphatiques résiduels impliqués dans le cancer. On lui a ensuite offert une radiothérapie à l’aisselle et à la fosse supraclaviculaire, qui comprenait une zone de chevauchement de ses champs de rayonnement antérieurs. Pour minimiser le risque d’effets tardifs de la radiation, un programme hyperfractionné a été utilisé (1 Gy BID à 50 Gyavec 6 heures entre les traitements). Le patient est actuellement exempt demaladie un an après la radiothérapie. Ce cas illustre un point important concernant l’adoption des résultats de l’essai Z0011 du Groupe américain d’oncologie des chirurgiens (ACOSOG) chez tous les patientsavec des ganglions lymphatiques sentinelles impliqués.

RÉSULTATS D’IMAGERIE

Une TEP/ tomodensitométrie réalisée au site de récurrence a démontré un ganglion lymphatique axillaire élevé palpable avec une valeur de prélèvement standardisée maximale de 8,9 (Figure 1).

DIAGNOSTIC

Carcinome canalaire invasif récurrent à l’aisselle élevée

DISCUSSION

Les résultats de l’ACOSOG Z0011 ont été largement acceptés dans la communauté chirurgicale comme la nouvelle norme de soins pour les patients qui ont subi une chirurgie à conservation du sein en l’absence d’une aisselle cliniquement impliquée.il est de pratique courante de ne pas subir de dissection d’achèvement.Ce cas illustre que ces échecs nodaux se produisent, et il est vital pour le praticien de se rendre compte à quel point ces échecs sont un défi important pour guérir et traiter les patients en toute sécurité. Dans la gestion de ces défaillances majeures, les risques de récurrence localement et à distance sont très élevés. Les échecs nodaux après un traitement définitif pour les patients1 de la tête et du cou et les cancers gynécologiques2 sont rarement guérissables, principalement parce que la radiothérapie n’est généralement pas offerte. Cancer du sein, les défaillances nodales étaient récupérables dans la pré-chimiothérapie, mais seront probablement plus faibles lorsque les métastases à distance sont diminuées avec la chimiothérapie.3 Lorsqu’ils offrent une radiothérapie après un échec amarginal, les médecins doivent évaluer les risques et les avantages de la thérapie pour le site spécifique traité, d’autant plus que irradiatedtissue aura une tolérance plus faible. Dans ce cas spécifique, la toxicité cutanée et tissulaire sous-cutanée, la fibrose du bassin nodal lymphatique et la radiation d’un petit volume du plexus brachial ont tous été considérés comme des facteurs de risque. Comme le risque de récidive était jugé important et que la minimisation du chevauchement à l’aide du guidage d’image et de la radiothérapie modulée en intensité (IMRT) n’empêcherait pas le chevauchement, une radiothérapie hyperfractionnée a été recommandée pour minimiser les effets secondaires tardifs.4,5

Prendre du recul, revoir la littérature concernant l’omission d’une dissection ganglionnaire est vital. ACOSOG Z0011 était un essai de groupe coopératif prospectiveandomisé conçu pour tester les avantages d’une dissection axillaire complète pour les patientes traitées par chirurgie de conservation du sein qui prévoyaient de recevoir une irradiation adjuvante du sein entier.6,7 Les résultats ont montré des résultats similaires sans maladie et globalement survivaux, avec beaucoup moins d’effets secondaires lorsque la coupe axillaire a été omise, ce qui a conduit les médecins à adopter rapidement cette approche. Ces résultats ont suscité un intérêt significatif pour les patients en dehors du cadre de cet essai, conduisant à un changement dans la norme de pratique chirurgicale. Cela a laissé les oncologues se demander quelle partie de l’aisselle et d’autres zones lymphatiques régionales devraient être ciblées, en particulier à la lumière des données émergentes sur les avantages du traitement de tous les ganglions lymphatiques régionaux.8-10

Dans le cadre de la post-mastectomie, l’avantage du traitement des ganglions régionaux est sans équivoque. Les essais menés en Colombie-Britannique et au Danemark ont démontré qu’une réduction de 75 % des récidives régionales locales se traduisait par un avantage de survie lorsque la première génération de chimiothérapie moderne était utilisée.11-13 Il faut souligner que cesles examens impliquaient une irradiation de la paroi thoracique, de l’aisselle entière, de la fosse supraclaviculaire et de la chaîne interne des ganglions lymphatiques mammaires. Ces études soutiennent l’avantage d’ajouter une radiothérapie aux patients post-mastectomisés présentant des ganglions lymphatiques positifs. Néanmoins, de nombreux cliniciens estiment que 1) la radiothérapie pour les patients avec 1 à 3 ganglions lymphatiques positifs n’est pas nécessaire et que 2) la cible n’a pas besoin d’inclure l’aisselle ou les ganglions lymphatiques mammaires internes.14 Pourquoi cette controverse persiste-t-elle ?

Pour tirer un bénéfice de la radiothérapie, le risque de récidive doit être > 15%. La plus grande expérience dans la littérature américaine a rapporté les résultats de 4 essais prospectifs qui ont omis la radiothérapie, dans lesquels le taux de récidive loco-régional était de 12,9% à 10 ans.15 Sans tenir compte de ces données, la réanalyse des essais menés en Colombie-Britannique et au Danemark a démontré un bénéfice absolu similaire pour la survie (9 %) de l’irradiation nodale régionale chez les patients présentant de 1 à 3 ganglions positifs et ceux présentant au moins 4 ganglions positifs.16 Ces dernières données sont corroborées par la méta-analyse de groupe collaborative récente des chercheurs en cancérologie précoce du sein, qui démontre une réduction significative de la mortalité par cancer du sein à 20 ans (p = 0,01).17de noter, la majorité des données comprend des patients qui ont subi une irradiation de l’aisselle ou des ganglions lymphatiques mammaires internes. Ces essais sont certainement basés sur des données plus anciennes et sur des populations de patients présentant une maladie potentiellement plus avancée par rapport à Z0011, mais il existe des raisons logiques de croire qu’ils offrent des informations significatives pour le traitement des patientes cancéreuses du sein d’aujourd’hui.

La première question à mettre en évidence est la population de patients incluse dans ces essais récents. Les personnes inscrites sur Z0011 avaient principalement de bons facteurs génétiques: 67% avaient plus de 50 ans, 70% avaient des tumeurs T1, 80% étaient ER + ou PR +, 71% avaient des tumeurs de grade 1 ou 2, 62% n’avaient pas d’invasion de l’espace lymphovasculaire, 71% n’avaient qu’un nœud positif, 44% avaient des micrométastases et la taille moyenne de la tumeur était de 1,6 cm. Ces détails sont importants pourconsidérer lors de l’extrapolation des résultats de l’étude aux patients avecfacteurs pronostiques inférieurs. Dans le cas décrit ci-dessus, le patient étaitjeune, avec une grosse tumeur de haut grade qui ne présentait aucune surexpression de ER, PR ou HER2 / neu (non rapportée dans Z0011). Toutes ces caractéristiques augmentent le risque de récurrence locale et régionale et, par conséquent, doivent être prises en compte dans la prise de décision.18

Fondamentalement, l’étude Z0011 posait une question relative à l’extension de la chirurgie; elle n’abordait pas directement le rôle de la radiothérapie. Passons notre attention sur les 2 grands groupes coopératifs qui ont récemment démontré des résultats similaires de changement de paradigme, en particulier pour la conception de champs de radiothérapie pour une population de patients similaire.

La première étude est le groupe d’essais cliniques de l’INCC MA.20, qui a été initiée pour tester le bénéfice de l’ajout d’une irradiation à l’axillaire, à la fosse supraclaviculaire et aux ganglions lymphatiques mammaires internes, à une chirurgie de conservation du sein et à une dissection axillaire suivie d’une radiothérapie totale standard.10 Cet essai a inclus plus de deux fois plus de patients que Z0011 et une population de patients très similaire en ce qui concerne l’atteinte nodale (voir tableau 1). Ce qui est différent, c’est que l’AM.l’étude 20 a inclus un peu plus de patients présentant des caractéristiques pauvres en prognostic, telles que: histologie de haut grade (42% contre 28%), ER- (25,5% contre 17,3%) et tumeurs > 2 cm (47.5% contre 30,7%). En conséquence, plus de MA.20 patients ont reçu une chimiothérapie (91 % contre 69,4 %). Les résultats de cet essai ont démontré une amélioration marginale du contrôle locorégional en raison de l’ajout d’une irradiation nodale complète (94,8 % contre 96,8 %). Plus important encore, il y a eu une amélioration substantielle de la survie sans maladie (87% contre 92,4%), ce qui s’est traduit par une augmentation de 2% de la survie globale. Il y a eu une augmentation de la morbidité liée aux volumes de rayonnement plus importants: pneumonite de grade 2 et plus élevée est passée de 0,2% à 1,3% (p = 0,01) et le lymphœdème est passé de 4,1% à 7.3% (p = 0,004).

L’écart entre le contrôle locorégional et la survie sans maladie peut être attribué à l’incapacité de détecter une récidive nodale lors d’un examen physique, en particulier dans l’aisselle disséquée et la chaîne mammaire interne. Le cas présenté illustre ce point, puisque cettegrand ganglion lymphatique a été manqué à l’examen clinique.

Une deuxième explication de l’absence d’un bénéfice écrasant dans le contrôle locorégional peut être due à la manière dont les patients ont été catégorisés. Dans l’ensemble, cette maladie semble être un signe avant-coureur de métastases distantes, et au moment où une récidive régionale est notée, une maladie distante peut déjà être présente. Ces patients peuvent ne pas avoir été désignés comme ayant une récidive locorégionale, car il est pratique courante dans de nombreux essais d’enregistrer uniquement le premier site de récidive, catégorisant ainsi ces patients dans le groupe d’échec distant.

La deuxième étude examinant le rôle de l’irradiation nodale complète est l’essai EORTC 22922/10925. Cette étude a été conçue pour déterminer s’il existe un avantage global pour la survie de l’ajout d’un traitement de radiation aux ganglions mammaires internes et médiaux supraclaviculaires à la paroi thoracique standard ou à l’irradiation du sein entier. Les patients éligibles à l’essai devaient présenter l’un des facteurs pronostiques inverses suivants: ganglions lymphatiques axillaires positifs ou localisation tumorale centrale / médiale en l’absence d’implication du nœud lymphatique axillaire. Contrairement à Z0011, cet essai a inclus des patients qui ont subi une mastectomie ainsi qu’une grande cohorte de patients présentant un risque moindre, dont 44 % de patients présentant un nodule négatif (voir Tableau1). Cette étude a porté sur 4004 patients de 1996 à 2004. Avec un suivi médian de 10,9 ans, l’ajout d’une irradiation nodale a été constaté pour réduire le taux de récurrence régional de 4,2% à 2,7%. Similaire à theMA.20 étude, il y avait une amélioration plus impressionnante de la survie sans métastases distantes avec un rapport de risque de 0,86 (p = 0.029), ce qui s’est traduit par une augmentation de la survie globale à 10 ans de 80,7% à 82,3 % (hazard ratio 0,87 avec p = 0,0496). Les données de l’EORTC impliquent que les patients à faible risque peuvent également en bénéficier substantiellement, car une analyse de sous-ensemble stratifiée par stade nodal suggère que ceux qui ont une maladie nodale négative peuvent en bénéficier le plus: le rapport de risque pour N0 est de 0,79, contrairement à 0,89 POURPN1, 0,85 pour pN2 et 1,00 pour pN3.

Alors que nous avançons avec les résultats de ces essais, la question se pose maintenant: « Quel est le volume cible optimal pour les radio-oncologues lors du traitement de patients atteints d’une maladie ganglionnaire positive? »Les 3 essais randomisés de RT post-mastectomie ont démontré un avantage lorsque l’ensemble de l’aisselle, de la fosse supraclaviculaire et de la chaîne mammaire interne ont été inclus; cependant, il existe une controverse sur les volumes cibles à recouvrer. La plupart des experts estiment que le plus grand avantage est de couvrir la paroi la plus haute et la fosse supraclaviculaire et, par conséquent, excluent délibérément l’aisselle et la chaîne lymphatique mammaire interne en raison du potentielaugmentation de la morbidité. Par exemple, l’American College of Radiologieles critères d’adéquation pour la radiothérapie post-mastectomie recommandent une radiothérapie de la paroi thoracique et ne font aucune recommandation spécifique concernant les ganglions lymphatiques régionaux.14 Dans les lignes directrices du NCCN (NCCN guidelines for invasive breast cancer version 3), la région nodale ciblée comprend les ganglions paraclaviculaires et l’aaxille, tout en n’incluant la chaîne mammaire interne que si elle est impliquée cliniquement ou prouvée par biopsie. Sur la base des données présentées, les ganglions lymphatiques régionaux semblent avoir un impact substantiel sur les résultats. TheMA.l’étude 20 a prescrit l’irradiation de la paroi thoracique dans les deux bras de traitement, et il y avait un bénéfice clair dans la mortalité par cancer du sein avec l’ajout de zones nodales régionales dans le domaine de la RT. Dans Z0011, l’aisselle a été traitée dans les deux bras et il n’y a pas eu de préjudice dans la mortalité du cancer du sein, quels que soient les domaines traités, 19 suggérant que les ganglions lymphatiques mammaires internes et les ganglions lymphatiques supraclaviculaires médiaux ont un impact majeur sur l’amélioration de la mortalité par cancer du sein.

CONCLUSION

Les radio-oncologues et les chirurgiens doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils appliquent les résultats de l’essai Z0011 aux patients présentant une biopsie des ganglions lymphatiques lentiniques positive et des facteurs pronostiques médiocres. De plus, la traduction du traitement utilisé dans Z0011 aux patients à un stade précoce peut ne pas être appropriée. Le bénéfice de survie dans le cadre de la morbidité ajoutée minimale démontré dans l’AMM.20 et l’EORTC suggère que nous pourrions sous-traiter certains patients. La patiente SD était techniquement candidate à l’essai Z0011, mais en raison de son âge et de son statut triple négatif, il aurait peut-être été préférable de la traiter initialement de manière plus agressive selon l’AMM.20 protocole. Il est extrêmement important de prendre en compte les caractéristiques des patients et des tumeurs lors de l’application des approches de traitement par radiothérapie adjuvante utilisées dans l’essai Z0011 à une vaste population de patients sans tenir compte des avantages potentiels pour la survie de l’irradiation des ganglions régionaux (IRN).

Dans notre établissement, les volumes de traitement sont basés sur le risque d’atteinte supplémentaire des ganglions lymphatiques, les caractéristiques individuelles des patients, la dose aux structures environnantes et l’espérance de vie des patients. Priorto les résultats de MA.20 et EORTC 22922/10925, nous avons utilisé les pseudogrammes de risque du MemorialSloan Kettering Cancer Center (MSKCC) 20 et de l’Hôpital MD Anderson (MDAH) 21. Si un patient avait un risque > 15% de trouver des ganglions lymphatiques non sentinelles supplémentaires, les niveaux 1 et 2 ont été traités. Si un patient avait > 15% de chances de trouver 4 ganglions lymphatiques ou plus, le niveau 3et le champ supraclaviculaire ont été traités.22 Actuellement, nous prescrivons une irradiation nodale complète pour tous les patients macroscopiquement nodépositifs et la considérons fortement pour les patients plus jeunes atteints de tumeurs ER / PR négatives de haut grade et HER2 / neu positives ou ceux présentant une alésie dans un emplacement médial / central. L’omission de rayonnement dans les ganglions lymphatiques mammaires internes, ou la prise en compte de la protonthérapie est explorée lorsque le cœur V30 > 5%, V10 > 30% si l’IMRT est utilisé, ou lorsque la dose cardiaque moyenne est > 10 Gy. Si une femme a un facteur de risque cardiaque tel que des antécédents de cardiopathie ischémique, de diabète, de tabagisme ou d’IMC élevé, une dose cardiaque moyenne inférieure (< 10 Gy) est poursuivie. Les femmes présentant de multiples facteurs de risque cardiaque nécessitent une dose cardiaque moyenne encore plus faible et sont jugées au cas par cas pour l’omission du nœud lymphatique mammaire interne ou la prise en compte de la protonthérapie. Cette approche fournit un excellent contrôle locorégional avec une morbidité acceptable, et aidera à prévenir les récidives observées dans le cas du SD du patient.

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