Au milieu des années 1610, Shah Abbas Ier renouvela ses efforts pour intégrer plus complètement la Géorgie dans l’empire safavide et soumit la Kakhétie à des invasions répétées en 1614, 1615 et 1616. Au cours d’une série d’insurrections géorgiennes et de représailles iraniennes, soixante à soixante-dix mille personnes ont été tuées et plus de cent mille paysans Kakhètes ont été déportés de force en Iran. La population de Kakhétie a chuté des deux tiers; les villes autrefois florissantes, comme Gremi et Zagemi, se sont réduites à des villages insignifiants; l’agriculture a diminué et le commerce s’est arrêté.: 50-51 En 1648, l’infatigable Taïmouraz avait finalement été évincé de la Kakhétie. Le gouvernement safavide a resserré son contrôle sur la Kakhétie, mis en œuvre une politique de remplacement de la population indigène par des tribus nomades turques. Au même moment, les alpinistes du Daghestan ont commencé à attaquer et à coloniser les marches de Kakhétie.
En 1659, les Kakhétiens organisèrent un soulèvement général, contrecarrant les plans safavides d’installer des dizaines de milliers de Turcomans en Kakhétie. Pourtant, la Kakhétie est restée sous le contrôle politique de l’Iran; les trois chefs aristocratiques du soulèvement se sont rendus et ont été exécutés. Quelques années plus tard, Vakhtang V Shah-Nawaz, un roi géorgien musulman / vali de Kartli, a réussi à obtenir la permission du shah d’installer son fils Archil comme roi / vali en Kakhétie. Pendant un certain temps, les deux royaumes de la Géorgie orientale étaient pratiquement unis sous Shah-Nawaz et son fils, et une période de paix relative s’ensuivit. Faisant de la ville de Telavi sa capitale, à la place de Gremi qui a été ruinée par les invasions iraniennes, Archil a entrepris de mettre en œuvre un programme de reconstruction. Cependant, la situation prometteuse était de courte durée. L’ascension d’Archil en Kakhétie marque le début d’une rivalité entre les deux branches Bagrationi – les Moukhrani, à laquelle appartenait Archil, et la Maison de Kakhétie, dépossédée de la couronne en la personne de Teïmouraz I. Cette dernière maison réussit finalement, au détriment de leur apostasie à l’Islam, à se rétablir en 1703, et règne désormais au gré de leurs suzerains safavides. Cela s’est avéré être de peu d’avantages, cependant, et le royaume a continué à être en proie aux incursions incessantes du Daghestan.
De 1724 à 1744, la Kakhétie fut soumise aux occupations ottomanes et iraniennes successives. Cependant, le service rendu par le prince Kakhétien Teïmouraz II à Nader Shah d’Iran dans la lutte contre les Ottomans a entraîné l’annulation du lourd tribut payé par la Kakhétie à la cour iranienne en 1743. En 1744, en récompense de leur loyauté, Nader accorda la royauté de Kartli à Teimuraz II et celle de Kartli à son fils Erekle II. Les deux monarques furent couronnés conformément à une tradition chrétienne en 1745. Ils ont exploité les troubles en Iran qui ont suivi l’assassinat de Nader en 1747 et se sont imposés comme des dirigeants pratiquement indépendants. Leur règne a aidé à stabiliser le pays; l’économie a commencé à se relancer et les attaques du Daghestan ont été réduites, mais pas éliminées. Lorsque Teimouraz meurt le 8 janvier 1762, Erekle lui succède, unissant ainsi la Géorgie orientale en un seul État pour la première fois depuis près de trois siècles, sous la forme du Royaume de Kartli-Kakhétie.
