Introduction
Les peptides natriurétiques (NP) sont une famille d’hormones, partageant une structure chimique et une fonction biologique similaires, avec des effets pertinents sur la physiologie et la pathologie cardiovasculaires (CV). Le rôle physiologique classique du NP comprend la promotion de l’excrétion rénale du sodium et de l’eau, contribuant à la régulation de la pression artérielle (TA). De plus, le NP exerce également des actions autocrines et paracrine au sein de la circulation, à savoir une vasodilatation par la relaxation des cellules musculaires vasculaires, des effets anti-fibrotiques et anti-prolifératifs et une régulation de la sécrétion de rénine, de progestérone, d’endothéline et de vasopressine.1
Dans des conditions de surcharge volumique aiguë ou chronique, le NP peut jouer un rôle important en tant qu’hormones contre-régulatrices qui compensent les effets des hormones de rétention vasoconstricteur-mitogène-sodium, libérées par le système nerveux sympathique et le système rénine–angiotensine–aldostérone, contribuant au maintien de l’homéostasie circulatoire.2 De plus, les NP ont été précédemment impliqués comme médiateurs possibles de la réponse intégrée à la perte de masse rénale fonctionnelle, avec un rôle contributif distinct en fonction à la fois du degré d’insuffisance rénale et du temps écoulé depuis le début du déclin de la fonction rénale.
L’état pathologique associé aux taux circulants les plus élevés de NP est l’insuffisance rénale.3 Dans ce cadre, l’augmentation des niveaux circulants de NP ne peut pas être interprétée linéairement comme une expression de l’activation du système NP, comme observé dans le contexte de stress de la paroi du ventricule gauche (VG) associé à une insuffisance cardiaque (HF) ou à une surcharge volumique. En effet, des preuves antérieures d’un certain nombre d’études ont suggéré que les niveaux plasmatiques de NP peuvent être régulés à la fois par le taux de synthèse / libération cardiaque de NP et par le taux d’élimination des peptides de la circulation.4,5 En conséquence, les taux circulants de NP chez les patients présentant une insuffisance rénale significative doivent être interprétés à la lumière de la gravité de la dysfonction rénale et un point de coupure plus élevé est attendu à mesure que le stade de l’insuffisance rénale chronique (IRC) progresse.
Le présent travail vise à examiner le rôle du système NP dans la réponse adaptative à la perte de la fonction rénale et à examiner l’utilité clinique des taux circulants de NP dans la prise en charge du CV des patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Système peptidique natriurétique
Les peptides natriurétiques jouent un rôle majeur dans le maintien de l’homéostasie du sodium et du volume corporel et dans la modulation des réponses prolifératives et fibrotiques.6,7 Quatre membres de la famille des NP ont été décrits jusqu’à présent, partageant tous une structure cyclique commune de 17 acides aminés. Le NP auriculaire (ANP) est produit dans les oreillettes cardiaques et est sécrété en réponse à une tension accrue de la paroi auriculaire.Le peptide natriurétique de type 8 B (BNP) est synthétisé sous forme de protéine précurseur d’acide aminé (pro-BNP) et libéré des ventricules en réponse à une augmentation du stress de la paroi ventriculaire.9 Lors de la sécrétion, l’hormone pro-BNP est clivée dans un rapport équimolaire 1: 1 en un fragment C-terminal de 32 acides aminés (BNP) biologiquement actif et un fragment N-terminal de 76 acides aminés (N-terminal pro-BNP-NT-pro–BNP) biologiquement inactif. Comparé au BNP, le NT-pro-BNP présente l’avantage d’avoir une demi-vie plasmatique plus longue et une variation biologique plus faible.10 Il existe deux types de NP de type C (CNP): une forme à 22 acides aminés, plus puissante et sécrétée dans le système nerveux central et le tissu endothélial en réponse au stress de cisaillement; et une forme à 52 acides aminés.11 Tous ces types de NP peuvent être détectés dans le plasma humain. Le NP de type D (DNP) se trouve dans le venin du serpent mamba vert et le stimulus primaire et la fonction principale sont encore inconnus chez l’homme.12
Peptide natriurétique de type B
Le peptide natriurétique de type B a été isolé à l’origine dans des extraits de cerveau porcin en 1988, mais il a été rapidement reconnu qu’il était en grande partie synthétisé et libéré des ventricules en réponse au stress de la paroi du VG.13 Le BNP exerce la plupart de ses effets cellulaires par l’activation de la guanylyl cyclase transmembranaire, le récepteur peptidique natriurétique-A (NPR-A).14 Un autre récepteur peptidique natriurétique, le récepteur peptidique natriurétique-C (NPR-C), est dépourvu d’activité guanyl cyclase et est responsable de l’internalisation et de la dégradation du NP.15 Cependant, le NPR-C peut ne pas se comporter exclusivement comme un récepteur de clairance, mais pourrait également nuire aux fonctions physiologiques par l’inhibition du système de transduction du signal de l’adénylyl cyclase, interférant avec les mécanismes cellulaires impliqués dans la régulation de la croissance cellulaire.15
Des niveaux circulants accrus de BNP peuvent être observés dans plusieurs états pathologiques et sont généralement interprétés comme une expression de l’activation du système NP. Cependant, la concentration plasmatique de BNP est régulée simultanément par la vitesse de synthèse et de libération de NP et par la vitesse d’élimination des peptides de la circulation.16 La clairance du BNP implique deux voies : la dégradation enzymatique par endopeptidase neutre et l’endocytose médiée par les récepteurs suivie d’une dégradation lysosomale via le NPR-C.6 Bien que l’importance relative de ces deux mécanismes dans l’élimination du NP de la circulation soit encore controversée, il a été précédemment démontré chez des souris knockout NPR-C que l’absence de ce mécanisme de clairance est associée à une demi-vie plasmatique prolongée significative du BNP exogène.17 De plus, la modulation de l’expression des récepteurs d’organes cibles peut être déterminante pour la biodisponibilité locale du NP et, par ce mécanisme, jouer un rôle important dans le contrôle régional de l’activité du système NP. Par conséquent, les actions locales de NP peuvent être limitées à la fois par une augmentation de l’expression rénale de NPR-C et / ou par une régulation négative de NPRA. Conformément à cela, plusieurs éléments de preuve ont suggéré que la résistance au NP liée à des modifications de l’expression rénale du NPR-A peut expliquer en partie le maintien de l’expansion volumique (VE) dans des conditions de formation d’œdème, à savoir dans l’HF congestive.18,19
Chez les sujets normaux, le NT-pro-BNP est libéré en continu par le cœur et peut être mesuré dans le plasma, à des concentrations équivalentes avec le BNP. Cependant, chez les patients présentant un dysfonctionnement du VG, par des mécanismes non encore clarifiés, la concentration de NT-pro-BNP est systématiquement supérieure à celle de BNP. Sur cette base, certains auteurs préconisent que les niveaux plasmatiques de NT-proBNP pourraient être un meilleur marqueur de la progression de l’HF.20
BNP et adaptation à la perte de masse rénale fonctionnelleuninéphrectomie
L’ablation d’un seul rein stimule immédiatement la croissance et la fonction de la masse rénale restante. Cette réponse compensatoire aiguë est reconnue pendant les premiers jours après la néphrectomie unilatérale (Unx) et se caractérise par une augmentation de l’excrétion électrolytique, une légère diminution du débit cardiaque et une augmentation transitoire de la TA.21 Quelques semaines plus tard, une augmentation dépendante du temps de la pression artérielle systolique et diastolique est observée, ainsi qu’une réduction soutenue de la réponse natriurétique à VE, suggérant que le rôle relatif des systèmes natriurétiques dans le contrôle de l’équilibre sodique peut différer au fil du temps.22
Le peptide natriurétique auriculaire a déjà été impliqué comme médiateur possible de la réponse rénale aiguë à l’ablation rénale controlatérale. En effet, des études antérieures ont documenté une réponse natriurétique supprimée à Unx dans un modèle de rat de libération diminuée d’ANP obtenue par appendicectomie auriculaire droite.23 L’importance du système NP dans la régulation de l’équilibre sodique en réponse à une ablation rénale unilatérale a également été renforcée par l’observation d’une réponse d’excrétion rénale altérée de sodium après blocage de l’ANP circulante par des anticorps monoclonaux dans un modèle animal d’Unx.24 Le rôle du BNP, la modulation rénale sélective à la fois de l’effecteur (NPR-A) et de la clairance (NPR-C) NPR et, plus important encore, l’évolution temporelle de ces changements après Unx ont été récemment décrits dans un modèle d’uninéphrectomie chez le rat.25 Dans cette étude, la régulation ascendante rénale de NPR-A combinée à la régulation descendante de NPR-C a suggéré que le système NP rénal pourrait être un médiateur important de la régulation à long terme de l’équilibre du sel et de l’eau, du volume de liquide extracellulaire et de la pression artérielle après Unx, contrecarrant partiellement l’activité émoussée documentée dans d’autres systèmes natriurétiques neuro-humoraux.26 De plus, il a été suggéré que les modifications locales de l’expression de NPR-C dans la moelle rénale de rats Unx, entraînant une diminution de l’expression de ce récepteur, pourraient jouer un rôle dans la croissance compensatoire observée après une ablation rénale unilatérale, soutenant un rôle important du NP dans la réponse compensatoire observée après Unx. Néanmoins, la fonction exacte du système NP dans la régulation de la réponse adaptative à l’ablation de masse rénale unilatérale reste à clarifier.
Insuffisance rénale chronique
Dans l’IRC, une augmentation des taux circulants de NP a été observée et impliquée dans l’augmentation compensatoire du débit de filtration glomérulaire (DFG) et dans la diminution de la réabsorption du sodium, tant dans des conditions normales que dans des conditions riches en sel.27 Bien que l’IRC soit fréquemment associée à des perturbations de l’hémodynamique CV, les mécanismes responsables de l’augmentation des taux circulants de NP dans cette condition restent encore à élucider. En effet, une élévation des taux circulants de BNP a été précédemment décrite chez des sujets âgés normaux en l’absence de dysfonctionnement cardiaque et cela a été attribué à une diminution de la clairance rénale du NP.28,29 De plus, il a également été démontré que l’insuffisance rénale en soi affecte les taux plasmatiques de BNP, une condition non significativement altérée par le traitement de remplacement rénal, à savoir la dialyse péritonéale (PD).30,31
Il n’est pas complètement clarifié si l’élévation des niveaux plasmatiques NP dans l’IRC reflète une activation du système et entraîne efficacement une stimulation de l’organe cible. Il s’agit d’une question d’une importance considérable étant donné que des augmentations substantielles de la NP plasmatique chez les patients atteints d’IRC conduisent à une réponse natriurétique modeste par rapport aux témoins normaux ou aux patients glomérulonéphritiques ayant une fonction rénale bien préservée.32 De plus, il a été suggéré que les effets du NP sur l’hémodynamique glomérulaire se produisent indépendamment de ceux liés à la diminution de la réabsorption du sodium dans les tubules rénaux,33 impliquant un rôle important pour l’expression des récepteurs des organes cibles dans le contrôle de l’activité du système.
La preuve que la modulation de l’expression des récepteurs d’organes cibles peut être déterminante pour la biodisponibilité locale du NP dans l’IRC et, par ce mécanisme, jouer un rôle important dans le contrôle régional de l’activité du système NP a été renforcée dans un modèle expérimental d’insuffisance rénale induite par une néphrectomie ¾ (¾nx) chez le rat. Dans cette étude, l’élévation de la TA et la réponse natriurétique compromise à VE chez les rats ¾nx ont été associées à une augmentation précoce et dépendante du temps des taux circulants de BNP, en l’absence de dysfonctionnement cardiaque. Ces changements se sont accompagnés d’une altération précoce, sélective et durable de l’expression de la NPR-A dans la moelle rénale ainsi que d’une régulation à la hausse de la NPR-C dans le cortex rénal, suggérant une modulation distincte de la NPRs dans le rein restant qui pourrait définir un mécanisme possible de résistance à la NP dans l’IRC.34 Ceci pourrait aider à expliquer certains des résultats décevants observés à la fois avec la perfusion de NP dans la protection rénale contre l’insuffisance rénale induite par les toxines et dans la préservation de la fonction rénale des patients atteints d’HF35,36 décompensé et limiter l’utilisation clinique de NP dans le traitement de la dysfonction cardio-rénale.
Utilité clinique du BNP et du NT-pro-BNP dans les maladies rénales chroniques
Plusieurs études chez des patients atteints d’HF ont montré que la sécrétion de BNP par les myocytes ventriculaires augmente en fonction du degré de dysfonctionnement et ont justifié l’utilisation de ces peptides dans le diagnostic, le dépistage, le pronostic et le suivi du traitement des patients atteints d’affections CV.37,38 En effet, les thérapies visant à réduire les manifestations cliniques de l’HF semblent agir principalement par des mécanismes liés à l’évolution des taux de NP, permettant au clinicien d’orienter la thérapie et d’ajuster le traitement afin d’atteindre un taux plasmatique de ces agents inférieur à une valeur critique. Dans l’insuffisance rénale, cependant, le rôle du NP en tant que biomarqueurs hémodynamiques n’est pas simple.
Taux plasmatiques NP et fonction rénale
La fonction rénale affecte les taux plasmatiques de BNP et de NT-pro-BNP. Les facteurs responsables des niveaux élevés de NP dans l’IRC ne sont pas entièrement clarifiés, mais la clairance rénale réduite de ces peptides peut ne pas être le principal mécanisme opératoire.39 D’autres explications incluent la possibilité d’une diminution de la réactivité rénale attribuée à la réduction de la masse rénale fonctionnelle, à une réduction de la production de second messager et à une diminution de l’élimination du NP par le récepteur de clairance dans le tissu rénal.40 Certaines données à l’appui de certains de ces mécanismes ont déjà été abordées dans le présent document. Malgré cela, le poids des preuves recueillies jusqu’à présent suggère que les élévations de NP observées dans un dysfonctionnement rénal sévère peuvent être principalement liées à une réponse contre-régulatrice dirigée du cœur vers le rein, soutenant l’utilisation de ces agents comme marqueurs potentiels du remodelage du VG chez les patients atteints d’IRC.41
Niveaux circulants de NP et dysfonctionnement cardiaque dans l’insuffisance rénale
Des données récentes suggèrent que les niveaux circulants de BNP reflètent fortement le stress de la paroi end-diastolique du VG chez les patients présentant une insuffisance cardiaque systolique et diastolique, une corrélation maintenue même en présence d’insuffisance rénale significative.42 En effet, des études réalisées à la fois chez des patients hémodialysés (MH) et atteints de MP ont démontré que les taux circulants de BNP maintenaient une valeur potentielle significative pour détecter l’hypertrophie du VG et pour éliminer la dysfonction systolique dans cette population.43,44 Malgré cela, la fonction rénale est systématiquement identifiée comme un facteur de confusion majeur dans l’interprétation de la BNP et du NT-pro-BNP élevés et une limitation potentielle de l’utilité actuelle du NP dans la population d’IRC.45 En effet, une augmentation des taux plasmatiques de BNP atteignant environ 200pg/ml a déjà été rapportée chez des patients présentant une clairance réduite de la créatinine en l’absence de dysfonctionnement cardiaque30 alors que des valeurs de référence de NT-pro-BNP de 1200pg/ml ont été recommandées dans cette population.39 Par conséquent, à mesure que l’étape CKD avance, un point de coupe plus élevé de ces NP est implicite. Les taux plasmatiques NT-pro-BNP semblent avoir une relation plus forte avec le DFG et être plus influencés par le déclin normal de la fonction rénale lié à l’âge que les taux circulants de BNP.40 Pour cette raison, certains auteurs préconisent qu’en dessous d’un DFG de 60 ml / min / 1,73m2 et chez les personnes âgées, les taux plasmatiques NT-pro-BNP doivent être utilisés avec précaution.
Taux plasmatiques NP dans une insuffisance rénale terminale sous dialyse
L’effet de la MH sur les taux plasmatiques BNP et NT-pro-BNP n’est pas entièrement clarifié et certains résultats contradictoires ont été rapportés. Plusieurs études documentent une élévation prévisible du BNP et du NT-pro-BNP chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale avant dialyse et une baisse significative des taux plasmatiques du BNP d’environ 20 à 40% après une séance MH.46 Cette diminution des taux de BNP et de NT-pro-BNP après le traitement de dialyse peut s’expliquer par l’augmentation de la clairance dialytique ou par l’amélioration du contrôle du volume entraînant une diminution du stress de la paroi du VG et une diminution de la sécrétion de ces peptides par le myocarde ventriculaire.47 Des taux élevés de BNP et de NT-pro-BNP ont été documentés à plusieurs reprises chez des patients atteints de MP mais, contrairement à ce qui est observé dans la MH, la MP ne semble pas modifier de manière significative les taux plasmatiques de ces peptides.48
Niveaux plasmatiques NP et état volumique lors de la dialyse
Étant donné que les niveaux circulants BNP et NT-pro-BNP augmentent en réponse à une augmentation du stress de la paroi ventriculaire et diminuent après une séance MH, il est tentant d’émettre l’hypothèse que les niveaux circulants BNP et NT-pro-BNP peuvent être des marqueurs utiles de l’état volumique. De nombreuses études ont évalué le rôle potentiel du BNP et du NT-pro-BNP dans l’évaluation de la volémie et la détermination du poids sec des patients MH, mais les résultats restent peu concluants. En fait, alors que certains auteurs ont démontré une relation entre la distribution des fluides corporels évaluée par bioimpédance et les niveaux circulants de BNP et de NT-pro-BNP, 49,50 d’autres n’ont pas établi de corrélations significatives à ce niveau.51 En fin de compte, l’absence d’association cohérente entre BNP et NT-pro-BNP et les modifications du volume de liquide pendant la MH indique que BNP et NT-pro-BNP ne sont pas des marqueurs purs de l’état volumique chez ces patients. Au lieu de cela, les niveaux circulants de NP chez les patients atteints d’IRC reflètent très probablement une augmentation du stress de la paroi résultant simultanément d’une hypertrophie du VG, d’un dysfonctionnement systolique et d’une surcharge volumique.
L’utilité de la NP dans le diagnostic de l’état volumique chez les patients sous PD est encore largement débattue. Certaines études n’ont pas montré d’association positive entre l’évaluation du volume clinique et les niveaux de BNP ou de NT-pro-BNP chez les patients atteints de MP chronique, conduisant à la conclusion que les NP sont des outils d’évaluation du volume inadéquats dans ce sous-groupe de patients.52,53 En accord avec les études antérieures réalisées sur des patients MH, des taux plus élevés de BNP sérique et de NT-pro-BNP ont également été observés chez les patients atteints de MP par rapport aux sujets normaux, en forte corrélation avec l’hypertrophie du VG et la fraction d’éjection du VG.53,54 Au contraire, d’autres auteurs ont démontré une corrélation positive significative entre les niveaux circulants de BNP et la surcharge hydrique chez les patients atteints de MP stables, en particulier pendant les premiers mois de traitement, suggérant que les mesures de BNP peuvent être un outil utile dans des circonstances cliniques où l’état volumique est difficile à définir.55
Taux plasmatiques de NP dans différentes modalités de dialyse
Chez les patients atteints de MP, des taux plasmatiques de BNP significativement inférieurs ont été décrits, par rapport aux patients MH, soutenant l’hypothèse que la charge cardiaque chez les patients atteints de MP peut être inférieure à celle des patients MH.56,50 En fait, il est attribué de manière récurrente à une amélioration des conditions hémodynamiques stables de la MP, à une incidence plus faible d’hypertension systémique, à une production d’urine plus élevée et à un taux d’ultrafiltration plus lent.57 Malgré les niveaux inférieurs de BNP dans la MP, il n’est pas concluant que la MP soit associée à un meilleur contrôle du volume et de la BP par rapport à la MH et la véritable signification de cette découverte reste à clarifier. Des différences dans les niveaux circulants de BNP ont également été signalées lorsque nous considérons les deux modalités de PD disponibles: la PD automatisée (APD) et la PD ambulatoire continue (CAPD). Selon certains auteurs, le traitement par APD semble être associé à des taux plasmatiques plus élevés de BNP; une découverte supposée résulter de la rétention hydrique chronique et de l’hypertrophie accrue du VG causée par une ultrafiltration inférieure fréquemment observée chez les patients atteints de TPA par rapport aux patients atteints de TCA.58
Valeur pronostique des taux plasmatiques de NP chez les patients dialysés
Chez les patients MH et PD, les NP cardiaques sont des prédicteurs fiables de la mort indépendamment de l’effet de la modalité de la dialyse sur le contrôle du volume de liquide et de la présence d’autres marqueurs cliniques et biochimiques reconnus comme facteurs de risque de mortalité toutes causes confondues et CV.59 Cependant, tous les membres de la famille NP n’ont pas la même valeur prédictive. En effet, certaines études comparant directement les niveaux plasmatiques du BNP et du NT-pro-BNP suggèrent que le NT-pro-BNP pourrait être légèrement supérieur au BNP pour prédire la mort, une découverte attribuée à la demi-vie plus longue du NT-pro-BNP et à l’indice plus précis de ce peptide pour l’hypertrophie du VG.60 Pour autant, certains auteurs suggèrent que le BNP, et en particulier le NT-pro-BNP, pourrait être utile à la fois pour guider la stratification des risques et pour cibler les interventions thérapeutiques dans la population d’IRC.61
NP en transplantation rénale
La valeur clinique du NP a déjà été abordée chez les receveurs de greffe rénale (RTR) dans certains milieux cliniques. En effet, il a été démontré que des taux élevés de NP prédisent une hypervolémie et un dysfonctionnement des allographes dans une RTR stable, ce qui peut être utile dans la mesure objective de l’état du volume extracellulaire chez ces patients.62 En outre, le NP peut être utile pour la détection de la dysfonction diastolique du VG dans la RTR, en particulier si le DFG est considéré comme un facteur de confusion.63 Les taux plasmatiques de NP ont également une relation positive avec l’hypertrophie du VG dans la RTR hypertensive et ont été proposés dans ce cadre clinique pour dépister les patients transplantés à risque d’hypertrophie du VG.64 En transplantation rénale vivante, les informations concernant la valeur clinique de la NP sont rares et les études évaluant l’importance et l’utilité des niveaux de NP chez les donneurs vivants sont pratiquement inexistantes.
Concepts clés
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BNP et NT-pro-BNP sont des biomarqueurs cardiaques de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires chez les patients ayant une fonction rénale normale et ont une valeur diagnostique, thérapeutique et pronostique chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque.
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Le rôle du NP dans l’homéostasie du sodium après ablation de masse rénale semble être significativement influencé par la modulation locale du système NP rénal et peut différer selon le degré de perte de masse rénale fonctionnelle.
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La fonction rénale affecte les taux plasmatiques de BNP et de NT-pro-BNP et peut limiter leur utilité en tant que biomarqueurs hémodynamiques dans l’insuffisance rénale.
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Les taux plasmatiques NP ont été corrélés à la structure et à la fonction du ventricule gauche chez les patients hémodialysés et dialysés péritonéaux, mais cette association peut être significativement affectée par d’autres facteurs intervenant dans une détérioration sévère de la fonction rénale.
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L’utilité du NP dans le diagnostic de l’état volumique chez les patients dialysés est encore largement débattue et dépend en partie du degré de clairance peptidique par les différentes techniques de dialyse.
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Malgré cela, chez les patients dialysés, les NP cardiaques sont des prédicteurs fiables de la mort indépendamment de la modalité de dialyse et du degré de contrôle du volume de liquide et peuvent être utiles dans l’identification précoce d’un sous-groupe de patients présentant un risque de mortalité plus élevé.
Conflit d’intérêts
Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts.
