a JUPITER Trial

a Statin terápia hatékonyan csökkenti a cardiovascularis események arányát azok között, akik korábban szívizomsérülést, stroke-ot, cukorbetegséget vagy nyílt hiperlipidémiát szenvedtek, és a jelenlegi irányelvek határozottan javasolják a lipidcsökkentő terápiát ezen betegcsoportok között az agresszív életmód-beavatkozások kiegészítéseként. Azonban, a majdnem 1.Az Egyesült Államokban évente 7 millió szívroham és stroke fordul elő, több mint a fele az átlagos vagy alacsony koleszterinszintű, látszólag egészséges férfiak és nők körében fordul elő. Ezért új szűrési és kezelési stratégiákra van szükség a kardiovaszkuláris megelőzéshez, amelyek képesek kimutatni a magas érrendszeri kockázatot hiperlipidémia hiányában, amelyek olcsóak és egyszerűek az alapellátásban, és amelyek összehasonlítható vagy kiváló hatékonyságot nyújthatnak a jelenleg elfogadott megközelítésekhez képest.

a sztatin megelőzésben való alkalmazásának indoklása: A rosuvastatint (JUPITER)értékelő intervenciós vizsgálat: Indoklás és előre meghatározott elemzések

1315 orvos bevonásával 26 országban a JUPITER vizsgálók1 arra törekedtek, hogy megállapítsák, hogy a sztatin terápia hatékony lehet-e az érrendszeri betegségek kockázatának kitett férfiak és nők első kardiovaszkuláris eseményeinek megelőzésében a gyulladásos biomarker magas érzékenységű C-reaktív fehérje (hsCRP) emelkedett szintje miatt, de akik nem jelöltek sztatin terápiára elfogadott irányelvek szerint, mivel az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin (LDLC) szintje kevesebb, mint 130 mg/dL, a az elsődleges kezelés jelenlegi célja megelőzés.

a JUPITER egy formális hipotézisvizsgálati vizsgálat volt,amely korábbi megfigyeléseken alapult, miszerint (1) a gyulladás döntő szerepet játszik az atherogenesisben2; (2) hogy a gyulladásos biomarker a hsCRP függetlenül megjósolja az érrendszeri eseményeket és javítja a kockázat globális osztályozását az LDLC szinttől független3–6; (3) hogy a sztatin terápia az LDLC redukciójától nagymértékben független módon csökkenti a hsCRP–T7, 8; (4) hogy akut koszorúér-szindrómában, valamint stabil betegeknél a sztatinokkal járó előny nagysága részben a a hscrp9-11 elért szintjei; és (5) hogy az AFCAPS/TexCAPS vizsgálat korábbi hipotézist generáló elemzésében a sztatin terápia klinikai előnyeit nem figyelték meg azoknál, akiknél az LDLC <150 mg/dL volt, akiknél a hsCRP <2 mg/L volt, mégis jelentős klinikai előnyt figyeltek meg azoknál, akiknél az LDL <150 mg/dL volt, akiknél a HSCRP >2 mg/L. 12 így a JUPITER az AFCAPS/texcaps – csökkentené-e a sztatin terápia az események arányát azok között, akiknek emelkedett a HSCRP-je, de alacsony a koleszterinszintje, egy nagy kockázatú csoport, amely jelenleg kívül esik az összes kezelési irányelven?

ennek a közegészségügyi kérdésnek a kezelésére a JUPITER vizsgálói véletlenszerűen 11 001 férfit és 6801 nőt osztottak ki, akiknek hsCRP-szintje >2 mg/L (medián, 4,2 mg/L) és LDL-koleszterinszintje <130 mg/dL (medián, 108 mg/dl) volt 20 mg rozuvasztatinnak vagy placebónak.1 minden résztvevőt prospektív módon követtek az első miokardiális infarktus, stroke, kórházi kezelés elsődleges végpontja szempontjából instabil angina, artériás revaszkularizáció vagy kardiovaszkuláris halál. Minden elemzést kezelési szándék alapján végeztünk. További, előre meghatározott elemzések tartalmazták a teljes mortalitás értékelését; a kezeléshez szükséges szám (NNT) az 1 vascularis esemény megelőzéséhez; hogy a megfigyelt hatás tulajdonítható-e az LDL-csökkentésnek, a CRP-csökkentésnek vagy a lipidcsökkentő és gyulladásgátló hatások kombinációjának; és hogy a sztatin terápia emellett hatékony lehet-e a mélyvénás trombózis és a tüdőembólia arányának csökkentésében.

mik voltak a JUPITER elsődleges eredményei?

a JUPITER-vizsgálatot a független adat-és biztonságossági ellenőrző testület ajánlására Korán leállították, 1,9 éves medián követés után (maximális követés 5 év), mivel 44% – kal csökkent az összes érrendszeri esemény elsődleges végpontja (P<0,00001), 54% – kal csökkent a myocardialis infarctus (P=0,0002), 48% – kal csökkent a stroke (P=0,002), 46% – kal csökkent a arteriális revaszkularizáció (p<0,001), valamint az Összmortalitás 20% – os csökkenése (p=0,02; 1.ábra).

a Jupiteren belül minden előre meghatározott alcsoport jelentősen profitált a rosuvastatinból, beleértve azokat is, amelyeket korábban “alacsony kockázatnak” tekintettek, mint például a nők, akiknek testtömeg-indexe kevesebb, mint 25 kg/m2, metabolikus szindróma nélküliek, nemdohányzók, nem vérnyomáscsökkentők, és a Framingham kockázati pontszámai kevesebb, mint 10%. A teljes vizsgálati eredménynek megfelelő jelentős hatásokat is megfigyeltek a 6375 résztvevőből álló alcsoportban, akiknek emelkedett hsCRP-szintje volt, de más dichotóm ATP-III kockázati tényezők nem voltak (2. ábra). Különösen patofiziológiai szempontból érdekes, hogy sem az abszolút eseményarányt, sem a relatív kockázatcsökkenést a Jupiteren belül nem változtatta meg a kiindulási testtömeg-index vagy a metabolikus szindróma jelenléte. Ezek a megfigyelések határozottan arra utalnak, hogy a magas hsCRP-szint, nem pedig más tényezők, felelősek a vizsgálatban megfigyelt magas háttéresemény-arányért, a nagyon alacsony LDL-koleszterinszint ellenére.

a JUPITER az első sztatin prevenciós vizsgálat, amely egyértelmű előnyöket mutatott a nők (relatív hazárd , 0,54; 95% – os konfidencia intervallum , 0,37-0,80), a fekete és a spanyol betegek (HR, 0,63; 95% – os CI, 0,41-0,98) és az idősek (a 70 év felettiek, HR, 0,61; 95% – os CI, 0,46-0,82) számára. A JUPITER adatai véget vetnek a sztatin terápia minden okból történő halálozásra gyakorolt hatásával kapcsolatos vitáknak is. Továbbá az a megfigyelés, hogy az artériás revaszkularizációs eljárásokat csaknem felére csökkentették, arra utal, hogy a Jupiterben prospektív módon tesztelt szűrési és kezelési stratégia valószínűleg a fizetők és a betegek számára is előnyös.

a mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia előre meghatározott nem artériás végpontját illetően a rozuvasztatin 43% – kal csökkentette ennek a vénás szövődménynek a kockázatát (HR, 0, 57; 95% CI, 0, 37-0, 86), hasonló hatással mind a provokált, mind a nem provokált thromboemboliás eseményekre.13 bár a JUPITER biztosítja az első randomizált vizsgálati bizonyítékot a sztatin hatékonyságának bizonyítására a vénás trombózis csökkentésében, ezek az adatok összhangban vannak a korábbi megfigyelési vizsgálatokkal, valamint a laboratóriumi bizonyítékokkal, amelyek a sztatin terápia nem lipid előnyeit sugallják az alvadási funkcióra.14 a JUPITER-vizsgálatban nem volt a rozuvasztatin vérzéses kockázata; így a mélyvénás trombózis és tüdőembólia megelőzésének képessége vérzési kockázat hiányában jelentős új megközelítést jelenthet e gyakori életveszélyes rendellenesség megelőzésében.

a korai leállítás hatással volt a JUPITER eredményeire?

egyes megfigyelők állításai ellenére nincs hiteles bizonyíték arra, hogy a JUPITER-kísérlet korai leállítása bármilyen hatást gyakorolt volna az eredményekre. Valójában, bár a medián követés csak kevesebb volt, mint 2 év, a Jupiterben 2-5 évig követett betegek adatai valójában nagyobb relatív kockázatcsökkenést mutatnak, nem pedig kisebb becslést.

ez nem lehet meglepő, mivel a JUPITER független Adatmegfigyelő testülete (IDMB) szigorú elveket követett az előírásában, miszerint a korai leállítás minden kétséget kizáróan bizonyítékot igényel, és az IDMB minden tagja nagy tapasztalattal rendelkezik az állami és magánszervezetek által finanszírozott klinikai vizsgálatok nyomon követésében. Az IDMB a JUPITER előre meghatározott statisztikai határát csak a korai bezáráshoz szükséges egyik komponensnek tekintette, és bár ez a formális statisztikai határ konzervatív volt, és csak megfelelő számú eset után értékelték, az IDMB mindazonáltal további 6 hónapig szavazott a JUPITER folytatására. A további időszak alatt a felhalmozott növekményes adatok ismét megerősítették mind a látszólagos előny nagyságát, mind statisztikai szignifikanciáját. Az érintettek számára, hogy a JUPITER eredmények valahogy a véletlen játék eredménye, érdekes lehet, hogy az adatbázis bezárása után a próba elsődleges végpontjának pontos valószínűségi értéke <0,00000001 volt. Így nyilvánvaló, hogy a JUPITER IDMB megfelelően konzervatív módon járt el a kezelés hatásának teljesen érvényes becslésének biztosítása érdekében.15

mik voltak az NNT értékek a Jupiterben?

a JUPITER elsődleges prevenciós vizsgálat volt. Így a várakozásoknak megfelelően az abszolút eseményarány mind a rozuvasztatin, mind a placebo csoportban alacsony volt. Azonban, összehasonlítva más elsődleges megelőzési vizsgálatokkal, amelyeket általában a terápiás irányelvek támogatására használnak, az abszolút, valamint a relatív kockázatcsökkenés a Jupiteren belül meglehetősen jelentős volt.

az egy klinikai esemény megelőzésére szolgáló NNT a kezelés előnyeinek mutatója, amely magában foglalja mind az abszolút, mind a relatív kockázatcsökkentést, és gyakran használják a kezelési stratégiák összehasonlítására. Az NNT-értékek értékelésekor ügyelni kell a vizsgált populáció, valamint az érdeklődésre számot tartó végpontok és időkeretek meghatározására.16 a Jupiteren belül, amelybe 50 évesnél idősebb egészséges férfiakat és 60 évesnél idősebb nőket vontak be, a 2 -, 3 -, 4-és 5-éves NNT értékek sorrendben 95, 49, 31 és 25, illetve 98, 59, 39 és 32 a myocardialis infarctus, stroke vagy halál korlátozott “kemény” végpontjára (P. M. R., nem publikált adatok, 2009). Mindezek az NNT értékek kedvezően hasonlítanak számos más terápiához, amelyeket széles körben hatékonynak tartanak a kardiovaszkuláris betegségek elsődleges megelőzésében. Például az összehasonlítható 5 éves NNT értékek a hiperlipidémiás férfiak kezelésére, mint például az AFCAPS/TexCAPS és a WOSCOPS 44 és 63 között vannak, ami arra utal, hogy az emelkedett hsCRP szűrésének stratégiája legalább olyan hatékony, mint az emelkedett LDLC szűrésének stratégiája.17

talán szembetűnőbb a magas vérnyomás kezelésével való összehasonlítás, ahol az összehasonlítható 5 éves NNT-értékeket 86 és 140 között jelentették költséghatékonynak, vagy profilaktikus aszpirin alkalmazása, ahol az 5 éves NNT-értékek az elsődleges megelőzésben meghaladják a 300-at (3.ábra). Így annak ellenére, hogy kifejezetten kizárták a >130 mg / dl LDLC-vel rendelkező betegeket, és nagyszámú nőt vontak be (akiknek az eseményaránya alacsonyabb, mint a férfiaknál), a JUPITER és az egyidejű NNT-értékek abszolút kockázatcsökkenése, ha van ilyen, jobb, mint a sztatin-kezelés a vaszkuláris események elsődleges megelőzésében a hiperlipidémiás férfiak körében, vagy az antihipertenzív vagy antitrombotikus terápiák profilaktikus alkalmazása a középkorú és idősebb férfiak és nők körében.

végül, a nettó klinikai haszon szempontjából, amikor egy első kardiovaszkuláris esemény, vénás tromboembólia vagy bármilyen okból bekövetkező halál összetett végpontját vesszük figyelembe, az 5 éves NNT a Jupiterben 18,13 volt

mi a helyzet a Gyógyszerbiztonsággal és az incidenssel cukorbetegség? Hatékony Volt-E A Rosuvastatin A Csökkent Éhomi Glükózszinttel Rendelkező Résztvevők Körében?

a Jupiteren belül jelentett súlyos nemkívánatos események egyenlően oszlottak meg a rozuvasztatinra és a placebóra kiosztott résztvevők között (15, 2 versus 15, 5%, P=0, 6). Nem volt szignifikáns különbség a kezelési csoportok között az izomgyengeség, a myopathia, valamint a máj-vagy vesefunkció tekintetében. A korábbi sztatin-vizsgálatokkal összhangban a roszuvasztatinra kiosztott betegek körében nem figyelték meg a rákos megbetegedések számának növekedését annak ellenére, hogy a kezelés alatti LDLC-szint medián értéke 55 mg/dL volt (és a vizsgálat 25%-ánál a kezelés alatti LDLC-szint kevesebb, mint 45 mg/dL). Bár a JUPITER teljes expozíciós ideje túl rövid ahhoz, hogy kizárja a hosszú távú hatásokat, megnyugtató, hogy a rákos mortalitás nominálisan szignifikáns csökkenését figyelték meg a rosuvastatinra kiosztottak között a placebóhoz képest (35 versus 58, P=0,02).

az inzulinrezisztencia és a cukorbetegség kialakulása tekintetében a JUPITER adatai vegyes képet mutatnak. Összességében nem emelkedett a plazma glükózszint vagy a glucosuria a követés során, de mind a HbA1c (5, 9 versus 5, 8, P=0, 001), mind az orvos diabetesről számolt be (270 versus 216, P=0.01) volt megfigyelhető. Csakúgy, mint a rákos halálozás megfigyelt csökkenése esetén, lehetséges, hogy ez a cukorbetegség növekedése a véletlen játékát jelenti. A pravasztatinnal, szimvasztatinnal, cerivasztatinnal és atorvasztatinnal végzett klinikai vizsgálatokban azonban a diabetes kismértékű emelkedését figyelték meg, ami a gyógyszercsoportra gyakorolt hatásra utal. Amint az A 4. ábrán látható, a woscops18 vizsgálatban megfigyelt cukorbetegség kockázatának potenciális csökkenésének megfigyelését generáló kezdeti hipotézist a 7 későbbi hipotézisvizsgálati vizsgálat egyikében sem erősítették meg.

függetlenül attól, hogy a sztatin terápia bármilyen kis káros hatása a cukorbetegségre van-e klinikai hatása bizonytalan, mert minden cukorbetegnek ajánlott sztatin terápiát alkalmazni az érrendszeri események arányának csökkentése érdekében. A Jupiteren belül az összes incidenses cukorbetegség 80% – a azoknál fordult elő, akiknél a vizsgálatba való belépéskor csökkent az éhomi glükózszint, egy alcsoport, amely szintén statisztikailag szignifikáns csökkenést tapasztalt a vizsgálat elsődleges végpontjában, a hatás nagysága összhangban van a vizsgálat általános előnyével. Így, mivel a csökkent éhomi glükózban szenvedő betegek (valamint a cukorbetegek) körében komoly aggodalomra ad okot a miokardiális infarktus, a stroke és az érrendszeri halál megelőzése, az a tény, hogy ezeket a végpontokat a rosuvastatin kedvezően csökkentette, arra utal, hogy az Általános haszon / kockázat arány rendkívül kedvező volt, még azok számára is, akiknél cukorbetegség alakult ki. Bizonytalan, hogy a sztatin terápia milyen hatással van a mikrovaszkuláris betegségre, ha van ilyen.

a hsCRP szintje idővel stabil?

a jelentős abszolút és relatív kockázatcsökkenés bizonyításán túl a JUPITER-adatok megerősítő bizonyítékot szolgáltatnak a hsCRP-szintek időbeli stabilitására vonatkozóan is. A placebóra osztottak között az ismételt hsCRP mérések intraclass korrelációja 0,54 volt, ami hasonló az LDLC (0,55) és a vérnyomás (0,50) értékéhez ugyanazon vizsgálatban résztvevőknél.19 Ezek az adatok megerősítik azt a munkát, amely azt jelzi, hogy a hsCRP-szintek az LDLC-hez hasonló stabilitással rendelkeznek hónapról hónapra, évről évre, sőt évtizedről évtizedre, amint azt több korábbi tanulmány is megfigyelte.5,7 a klinikai gyakorlatban a téves osztályozás csökkentése érdekében sem az LDLC, sem a hsCRP nem mérhető akut stressz alatt, és mindkettőt ajánlott kétszer mérni (lehetőleg 2 hét különbséggel).

a nemzeti klinikai biokémiai Akadémia által összehívott multidiszciplináris szakértői testület feladata volt a kialakuló biomarkerek nagy sorozatának értékelése a szív-és érrendszeri betegségek elsődleges megelőzésére.20 amint azt a jelentés közzétette: “a közzétett szakirodalom alapos áttekintése alapján csak a hsCRP teljesítette az elsődleges megelőzésben való elfogadáshoz szükséges összes kritériumot.”Ez a 2009-es jelentés azt is megismétli, hogy míg a hsCRP >3 mg/L szintjét optimálisan meg kell ismételni, ha kezelési ajánlást tesznek, a >10 mg/l szint a kardiovaszkuláris kockázattal is összefügg, és nincs szükség kiterjedt képalkotásra vagy más vizsgálatokra az ilyen betegeknél, kivéve, ha kóros anamnézis és fizikai vizsgálat áll fenn.

a JUPITER előnye az LDL-csökkentésnek, a CRP-csökkentésnek vagy mindkettőnek tulajdonítható?

a sztatin terápia jelenlegi irányelvei hangsúlyozzák a specifikus LDLC-célok elérésének szükségességét az előny maximalizálása érdekében. A sztatinok azonban nagymértékben LDLC – független módon csökkentik a hsCRP-t, és az ellátásban 10 bizonyítja-TIMI 22,9 A-Z,11 és REVERSAL21 vizsgálatok,a legjobb klinikai eredményeket figyelték meg az eseménycsökkentés vagy az atheroscleroticus regresszió szempontjából azok között, akik nemcsak csökkentették az LDLC-t, hanem csökkentették a hsCRP-t is. Pontosabban, ezekben a vizsgálatokban a legalacsonyabb klinikai események aránya következetesen azoknál volt megfigyelhető, akik nemcsak <70 mg/dl LDLC-szintet értek el, hanem akik szintén elérték a <2 mg/l hsCRP-szintet. Bár ezek a megállapítások összhangban vannak a sztatin terápia gyulladásgátló tulajdonságait jelző laboratóriumi bizonyítékokkal, valamint a jelenlegi patofiziológiai megértéssel, hogy az atherothrombosis a gyulladás rendellenessége, valamint a hiperlipidémia, a sztatin terápia “kettős célpontjainak” fogalma továbbra is ellentmondásos.22

a Jupitert a priori alapon tervezték ennek a hipotézisnek a tesztelésére. Amint az várható volt, a kezelés alatti alacsonyabb LDLC-szintek és a kezelés alatti alacsonyabb hsCRP-szintek egyaránt szignifikánsan jobb klinikai eredményekkel jártak, még a klinikai jellemzők, valamint a kiindulási lipid-és gyulladásszintek (mindkét valószínűségi érték <0, 001).23 bár az LDLC és a hsCRP csökkenése csak gyengén korrelált az egyes JUPITER-betegeknél (r értékek <0, 15), a legjobb klinikai eredményeket a rozuvasztatint kapó betegeknél figyelték meg, akik mindkét változó alacsony szintjét érték el; a teljesen korrigált analízisekben az érrendszeri események veszélyének 65% – os csökkenését figyelték meg azoknál a rozuvasztatinnál, akik mind LDLC <70 mg/dL-t, mind hsCRP <2 mg/L-t értek el (HR, 0,35; 95% CI, 0,23-0,54), míg a kockázat kisebb, 36% – os csökkenését figyelték meg azoknál, akik egyik célt sem érték el (HR, 0,64; 95% CI, 0,49-0,84; p a kezelési csoportokban <0, 0001). Ezenkívül 79% – os relatív veszélycsökkenést figyeltek meg azoknál, akik elérték a még agresszívebb LDLC <70 mg/dL és hsCRP <1 mg/L célokat (HR, 0,21; 95% CI, 0,09-0,51; 5.ábra).23 hasonló adatokat figyeltek meg, amikor alternatív lipidfrakciókat, köztük az ApoB:apoA arányt helyettesítettek az LDLC-vel, még az összes kiindulási klinikai kovariáns, köztük az LDL, a HDL és a hsCRP belépési szintjei, valamint a vérnyomás, a dohányzási státusz, a testtömeg-index és a családi anamnézis módosítása után is. Így a JUPITER prospektív módon bizonyítja, hogy mind az LDLC, mind a hsCRP csökkenése a sztatin terápia sikerességének mutatói.

egyszerűsíthetők-e az elsődleges megelőzésre vonatkozó iránymutatások?

a koszorúér-betegség kockázatának kitett betegek, különösen az emelkedett hsCRP-vel vagy emelkedett LDLC-vel rendelkező betegek első beavatkozásainak átfogó étrendi és életmódbeli tanácsokat, valamint agresszív beavatkozásokat kell tartalmazniuk A dohányzás abbahagyására, ha jelen vannak. Ezeken a szokásos beavatkozásokon túl kulcsfontosságú kérdés marad, hogy mikor indokolt a sztatin terápia további beavatkozása. Az elsődleges megelőzésre vonatkozó jelenlegi iránymutatások összetettek, ami hozzájárult a bizonyítékok hiányos gyakorlati fordításához. A JUPITER fényében lehetséges lehet csökkenteni ezt a komplexitást, mert azok, akiknél az LDLC <130 mg/dL, de a hsCRP >2 mg/L, úgy tűnik, hogy részesülnek a sztatin terápiából, hasonló módon, mint az LDLC >160 mg/dl, a farmakológiai beavatkozás jelenlegi küszöbértéke.

a klinikai irányelvek kidolgozásában tapasztalattal rendelkező egyének most azt fontolgatják, hogy a Jupitert hogyan lehetne a legjobban integrálni a szív-és érrendszeri betegségek megelőzésére vonatkozó jövőbeli irányelvekbe. Bár minden új megközelítés tökéletlen lesz, és mindig szükség lesz az orvosokra, hogy rugalmasak legyenek az egyes betegek számára ajánlott terápiákkal, kritikus kérdés az orvosok és a betegek számára egyaránt annak felismerése, hogy az atherothrombosis mind a lipid felhalmozódás, mind a gyulladás rendellenessége.2 az előrehaladó klinikai kihívás tehát az orvos és a beteg oktatása is—a JUPITER nemcsak megerősíti, hogy az emelkedett hsCRP-vel és alacsony LDLC-vel rendelkező férfiak és nők jelentős érrendszeri kockázatnak vannak kitéve, hanem azt is bizonyítja, hogy a sztatin terápia ezt a kockázatot felére csökkentheti. Az egyszerűsített iránymutatások, amelyek a kombinált életmód és a farmakológiai terápia mellett szólnak azokban a csoportokban, ahol a vizsgálati bizonyítékok egyértelműen alátámasztják a nettó hasznot, jelentősen javíthatják a betegellátást és a közegészségügyet.

az ebben a cikkben kifejtett vélemények nem feltétlenül a szerkesztők vagy az American Heart Association véleményei.

John A. Spertus, MD kezelte ezt a kéziratot.

lábjegyzetek