a DNS mikrorészecskék azt mutatták, hogy az aktinikus keratoacanthoma és a bőr laphámsejtes karcinóma különálló entitások, egyedi molekuláris aláírásokkal (2.ábra). Tanulmányunk differenciálisan expresszált géneket és dúsított molekuláris útvonalakat azonosított, amikor a keratoacanthomát összehasonlították a laphámsejtes karcinómával és a normál bőrrel, erős alapot teremtve molekuláris szinten történő elválasztásukhoz. Adataink 1449 differenciálisan expresszált gént mutattak a keratoacanthoma és a laphámsejtes karcinóma között (>5 FC: P<0,01). A differenciálisan expresszált gének nagy száma arra utal, hogy a keratoacanthoma nemcsak különálló elváltozás, hanem molekulárisan is jelentősen különbözik a laphámsejtes karcinómától. A szorosan kapcsolódó prekurzor elváltozás, az aktinikus keratosis8 korábbi mikroarray-vizsgálata csak kilenc gént mutatott, amelyek differenciáltan expresszálódtak a laphámsejtes karcinómától (>2 FC: P<0,05). A laphámsejtes karcinómától molekulárisan eltérő további entitások közé tartozik a normál bőr8 és a pseudoepitheliomatous hyperplasia:9 382 és 703 differenciálisan expresszált gén (>2 FC: P<0,05) korábbi mikroarray vizsgálatainkban.
más vizsgálatok hasonlóképpen kimutatták, hogy a keratoacanthoma és a laphámrák molekulárisan különböznek egymástól. Az egyik legkorábbi molekuláris vizsgálat, amely a heterozigozitás elvesztését alkalmazta, többszörös különbséget mutatott a keratoacanthoma és a laphámsejtes karcinóma között.11, 12 a gyakorisága elvesztése heterozigóta a keratoacanthomák alacsony volt izolált veszteségek 9p, 9q, és 10Q. ezek az eredmények ellentétben laphámrák, ahol veszteség heterozigóta gyakori volt kromoszóma karok 3P, 9p, 9q, 13q, 17p, és 17q.11, 12 újabb tömb CGH vizsgálatok azt mutatták, jelentős különbségek keratoacanthoma és laphámrák eloszlása számok aberráns klónok és visszatérő aberrációk közöttük.13, 14 Li et al14 az esetek egyharmadában visszatérő rendellenességeket mutatott a keratoacanthomákban a 17., 19., 20. és X kromoszómákon. A laphámsejtes karcinómákban ismétlődő rendellenességeket találtak a kromoszómákon lévő laphámsejtes karcinómák 40% – ában 7, 8, 10, 13, 17, és X, a veszteségek bizonyos régiókban 17P és 17Q ismétlődő 50% – a minták. Egy nemrégiben tanulmányozott hal azt is kimutatta, hogy az EGFR és a MYC gén kópiaszám-rendellenességei gyakoribbak voltak a laphámsejtes karcinómában, mint a keratoacanthoma.15
sok vita folyt arról, hogy a keratoacanthoma reaktív / hiperplasztikus vagy neoplasztikus elváltozás-e. Annak érdekében, hogy betekintést nyerjünk a keratoacanthoma patogenezisébe, a megváltozott molekuláris biológiai funkciókra és a kanonikus útvonalakra összpontosítottunk a keratoacanthoma és a normál bőr összehasonlításában, és az eredmények arra utalnak, hogy a keratoacanthoma neoplasztikus. A három legfontosabb kanonikus útvonal közül kettő: a rák molekuláris mechanizmusai és az integrin jelátvitel jól ismert, hogy részt vesz a neopláziában.8 korábban áttekintettük az integrin jelátviteli útvonalat és annak állítólagos szerepét a laphámsejtes karcinogenezisben.8 a keratoacanthomában deregulált öt legjelentősebb molekuláris biológiai útvonal közül négy a tumorigenesishez kapcsolódik, és magában foglalja a sejtfejlődést, a sejtnövekedést és a differenciálódást, a sejtciklust és a sejtmozgást. A keratoacanthoma mint neoplasztikus elváltozás további alátámasztására a korábban tárgyalt molekuláris vizsgálatok molekuláris aberrációkat mutattak, beleértve a heterozigozitás elvesztését és a CGH kópiaszám-aberrációit, amelyek neoplasztikus elváltozás esetén várhatók.11, 12, 13, 14 ezek a molekuláris leletek szokatlanok lennének egy reaktív vagy hiperplasztikus folyamatban.
a keratoacanthoma és a normál bőr összehasonlításában leginkább szabályozott gének közül néhány a neopláziában játszik szerepet, és a MALAT-1, az S100A8 és az EHF (FCs=216,93, 156,65 és 69,28). A MALAT-1 egy hosszú, nem kódoló RNS, amelyről úgy gondolják, hogy tumor migrációt és növekedést indukál, esetleg a kaszpáz-3, -8, Bax, Bcl-2 és Bcl-xL modulációján keresztül.16 a túlzott expressziója szignifikánsan összefügg a metasztázissal és a rossz prognózissal a kolorektális, nem kis sejtes tüdőben, a prosztatában, a hasnyálmirigyben és a cervicalis carcinomákban.16, 17, 18 az EHF az ETS transzkripciós faktorok családjának része, amelyekről kimutatták, hogy részt vesznek a különböző sejtfunkciókban, beleértve a fejlődést, a differenciálódást, a proliferációt, az apoptózist, a migrációt, a szöveti átalakulást, az inváziót és az angiogenezist.19 ETS gén más célpontokkal való összeolvadását írták le Ewing-szarkómában, krónikus myelomonocytás leukémiában és prosztata karcinómában.20 kimutatták, hogy az EHF differenciálisan szabályozott a prosztata, a savós petefészek és az emlő karcinómákban.A 19, 20, 21 S100A8 egy kalciumkötő fehérje, amelyet szintén szabályoztunk vizsgálatunkban, összehasonlítva a laphámsejtes karcinómát a pseudoepitheliomatosus hyperplasiával és a laphámsejtes karcinómát a normál bőrrel.8, 9 részt vesz a különböző sejtes folyamatok szabályozásában, szerepét a tumorigenesisben korábban tárgyalták.9
sokan úgy vélik, hogy a keratoacanthomák jóindulatú regresszív daganatok. Feltételezték, hogy ezek a léziók tüszőből származhatnak, és a szőrtüsző katagén involúciójához hasonló apoptózison mennek keresztül.1, 2, 5, 6, 7 adataink alátámasztják ezt a hipotézist a molekuláris biológiai sejthalál/apoptózis út és a kanonikus clathrin által közvetített endocytosis jelátviteli út kiemelkedő felszabályozásával a keratoacanthoma és a normál bőr összehasonlításában (3.táblázat). A leginkább szabályozott differenciálisan expresszált gének (CALM1, TP63, YWHAZ, CALR, MMP1, S100A8 és ARHGEF12) állítólag részt vesznek a sejthalálban/apoptózisban. Ezeknek az utaknak a szabályozása figyelembe veheti a keratoacanthoma jóindulatú viselkedését.
számos immunhisztokémiai vizsgálat azt is kimutatta, hogy az apoptózis szerepet játszik a keratoacanthoma regressziójában. Egy tanulmány megkülönböztette a keratoacanthomát a laphámsejtes karcinómától azáltal, hogy kimutatta, hogy a keratoacanthoma kifejezte az apoptózis iniciációs (citolitikus receptor P2X7) és befejezési fázisaival (TUNEL) kapcsolatos markereket.22 mások kimutatták, hogy a keratoacanthoma erősen kifejezi a bax és bak fehérjéket, amelyek elengedhetetlenek az apoptózis végrehajtásához.23 Egy másik, a keratoacanthomákat vizsgáló tanulmány a Bcl-xL anti-apoptotikus fehérje alacsonyabb expresszióját mutatta, amely összhangban van az apoptózis lehetséges szerepével a keratoacanthoma regresszióban.24 a BCL-2 egy proto-onkogén, amely részt vesz a sejtek apoptózissal szembeni védelmében, és kimutatták, hogy csökkent expressziója a regressziós keratoacanthomákban.23, 25
feltételezzük, hogy a klathrin által közvetített endocitózis jelátviteli út kiemelkedő dúsulása a granzyme által közvetített apoptózis miatt lehet. Citotoxikus T-sejtek és a természetes gyilkos sejtek hasznosítani lytic effektor fehérjék perforin és granzymes, hogy megszüntesse a célsejtek. Kimutatták, hogy a citotoxikus T-sejtek fontos szerepet játszanak a keratoacanthoma regressziójában.26 Thiery et al.A 27.ábra azt mutatta, hogy a citotoxikus T – sejtek által felszabaduló perforin aktiválja a klathrin-és dinaminfüggő endocitózist, hogy megkönnyítse a perforin és a granzyme célsejtek általi internalizálását a felszabadulásuk után. Ez a kritikus első lépés a célsejt apoptózisának megindításában, és megmagyarázhatja a clathrin által közvetített endocytosis jelátvitel upregulációját.
a granzyme által közvetített apoptózis modell szintén felelős lehet A kalciumkötő fehérjék, a CALM1 (FC=73,16) kiemelkedő felszabályozásáért. A CALM1 a calmodulint kódolja, amely az EF-hand kalciumkötő fehérje család tagja. Kalciumkötő fehérjét kódol, amely a foszforiláz-kináz négy alegységének egyike. A granzyme által közvetített apoptózis modelljében a perforin hatása pórusokat hoz létre a célsejt plazma sejtmembránjában, átmenetileg lehetővé téve a Ca2 bejutását a sejtbe. A Ca2 beáramlása sebesült membránjavító válaszhoz vezet, ahol a lizoszómák és az endoszómák összeolvadnak a plazmamembránnal, hogy újra lezárják a sérült membránt. Ez a válasz megvédi a célsejteket a nekrózistól, és lehetővé teszi számukra a lassabb, ATP-függő granzyme-mediált apoptózis folyamatát.27 A kalmodulin egy kalciumkötő fehérje, amely szerepet játszhat ebben a válaszban. Emelkedett intracelluláris kalciumot mutattak ki a kalmodulin-asszociált Fas-mediált apoptózissal együtt a humán B-sejtvonal FMO, Jerkat sejtek, osteoclastok és cholangiocarcinoma sejtekben.28
az S100A8 tumorigenezisben betöltött szerepét korábban tárgyalták. Azonban az s100a8 az s100a9 komplexen keresztül is kimutatták, hogy szerepet játszik a tumoros apoptózisban egér lymphoma és humán leukémia sejtvonalakban, cervicalis carcinoma sejtvonalakban és vastagbél carcinoma sejtvonalakban.29, 30, 31 kimutatták, hogy az S100A8/A9 komplex gátló hatást fejt ki a tumorsejtek proliferációjára és invazivitására30 a cinknek a célsejtekből való kizárása és a célsejtek felszíni receptoraihoz való kötődése révén.31
úgy gondoljuk, hogy a keratoacanthoma különálló entitás, külön a laphámsejtes karcinómától. Mi és mások megmutattuk, hogy a keratoacanthoma és a laphámsejtes karcinóma egyedi molekuláris aláírással rendelkezik.11, 12, 13, 14 ezen kívül van egy túlsúlya bizonyíték arra, hogy keratoacanthoma és laphámrák különböző klinikai patológiai jellemzői.1, 2, 5, 6, 7 a differenciálisan expresszált gének és a dúsított molekuláris biológiai utak, amelyek elválasztják a keratoacanthomát a normál bőrtől, arra utalnak, hogy a keratoacanthoma olyan neoplazma, amely a sejthalál/apoptózis útjának upregulációja miatt visszafejlődhet. Továbbá úgy gondoljuk, hogy az aktinikus keratoacantómákat konzervatív módon kell kezelni, és reméljük, hogy eredményeink segítenek megelőzni a radikális kezeléseket, beleértve a széles kivágást, a sugárterápiát és a nyaki boncolást ennek a jóindulatú involutáló laphám daganatnak.
