mivel a tüdőrák területe továbbra is tovább hajlik a precíziós orvoslás korszakába, a KRAS G12C egy feltörekvő cselekvőképes célponttá vált, amelyre többféle terápia van fejlesztés alatt, mondta Bob T. Li, MD. Ahogy a klinikai vizsgálatok folytatódnak, az ebben a térben megfigyelt 2 szer a szotoraszib (AMG 510) és az adagrasib (MRTX849).1
a KRAS megcélzása tüdőrákban
a KRAS-t történelmileg kezelhetetlennek tartották-magyarázta Li a 15.éves New York-i tüdőrákos Szimpózium előadása során. Kijelentette: “évtizedek óta nem tekinthető gyógyszerezhetőnek, mert szerkezeti biológiája olyan gömbölyű, sima és kerek. A kábítószer-gondozó zsebek teljes hiánya is van. A KRAS-nak nincs kulcsfontosságú megközelítése, mint az EGFR, az ALK és más onkogén illesztőprogramok esetében.”
a KRAS-t a humán rákok leginkább mutált onkogénjének tekintik (80%), és régóta összefügg a tüdőrákos betegek rossz prognózisával.2 2014-ben egy retrospektív analízissel megállapították, hogy a KRAS mutáció a betegségmentes túlélés (DFS) és a teljes túlélés (os) kimenetelének prognosztikai tényezője, hangsúlyozva az onkogénre irányuló gyógyszerek kifejlesztésének szükségességét.3
a KRAS körüli évek kutatásai a KRAS mutációban szenvedő betegek DFS arányát 28,5 hónapnak (95% CI 16,8-40,2) tekintették, összehasonlítva azzal a medián értékkel, amelyet a KRAS vad típusú betegségben szenvedő betegeknél nem értek el (Log-rang P = .006). Ezenkívül a KRAS mutációkban szenvedő betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt a teljes túlélés aránya a 24.hónapban (72, 9% 6, 8), szemben a 79-vel.6% (6.2) a KRAS wildtype-ban szenvedő betegeknél (Log-rang P = .041).3
a KRAS mutációban szenvedő betegek kezelésére a múltban az onkológusok kemoterápiát, immunterápiát és mindkettő kombinációját alkalmazták. David A. Erberhard, MD, PhD, et al, aki a 2000-es évek elején Kras mutációval rendelkező betegeket figyelt meg, a mutáció az erlotinibre (Tarceva) és a karboplatin plusz paklitaxel kemoterápiás kezelésre adott válasz prognosztikája.4
a KRAS-mutáns tüdőrák kezelési paradigmájában jelenleg jelen lévő kérdés a jóváhagyott célzott terápiák hiánya. A legújabb kutatások célja ennek a kielégítetlen igénynek a kielégítése.1
a KRAS-t tüdőrákban célzó fejlesztés alatt álló szerek
a nem gyógyszerezhető KRAS G12C mutációt több korai fázisú klinikai vizsgálat bizonyította. A vizsgálatok együttesen azt mutatják, hogy a KRAS megcélzása potenciálisan javítja a KRAS-mutáns nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegek különböző hatékonysági eredményeit.1
Szotoraszib
az első osztályú KRAS G12C inhibitor, a szotoraszib (korábban AMG 510) ígéretet mutatott az 1/2 fázisú CodeBreak 100 klinikai vizsgálatban (NCT03600883) a tumortípusok között. A Topline eredmények kielégítő objektív válaszarányt (ORR) 32,2%–ot mutattak ki erősen előkezelt Kras G12C-mutáns NSCLC-ben szenvedő betegeknél.5
Li kiemelte az Európai Orvosi Onkológiai Társaság (ESMO) virtuális éves Kongresszusának 2020-as bemutatóját, amely további információkat nyújtott erről a kísérletről. A vizsgálatba 59, Kras G12C mutációval rendelkező, lokálisan előrehaladott és nem reszekábilis vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő beteget vontak be, akik korábban nem részesültek standard terápiában, és nincsenek aktív agyi metasztázisaik. A teljes vizsgálati populáció 129 különböző Kras g12c–mutáns, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus malignusban szenvedő beteget tartalmazott. Az elsődleges végpont a biztonságosság volt, a másodlagos végpontok pedig a farmakokinetika (PK), ORR,a válasz időtartama (DOR), betegségkontroll Arány (DCR), progressziómentes túlélés (PFS) és a stabil betegség időtartama (SD).
ebben a vizsgálatban a szotoraszib adagolása 180 mg-mal kezdődött. Az adagot az alacsony dózisról 360 mg-ra, 720 mg-ra emelték, majd 960 mg-ra. A vizsgálatban három beteg kapta a 180 mg-os adagot, 16 beteget kezeltek 360 mg szotorazibbal, 6 beteget 720 mg-ot, 34 beteget pedig 960 mg-ot.
a betegeket a szotorazib-kezelés során átlagosan 11,7 hónapon keresztül követték (tartomány: 4,8-21,2). Abban az időben az adatok cutoff, 14 beteg folytatta a kezelést, 35 volt a betegség progresszióját, 5 meghalt.
az elsődleges végpont értékelése során a kutatók nem találtak dóziskorlátozó toxicitást vagy kezeléssel összefüggő halálesetet. A kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményeket (TRAEs) a teljes populáció 66,1% – ánál figyelték meg. A TRAEs súlyossága 3.vagy annál magasabb volt, 18, 6% – ban.
a leggyakoribb tünet a hasmenés (25, 4%), az alanin-transzferáz (ALT) emelkedése (20, 3) és az aszpartát-transzferáz (AST) emelkedése (20, 3) volt. A leggyakoribb 3. fokozatú TRAEs az ALT (10,2%), a hasmenés (5,1%), az AST (5,1%) és az alkalikus foszfatáz (3,4%) emelkedése volt. Azt is megjegyezték, hogy ezek a TRAEs 1 beteg kivételével mindegyiknél reverzíbilisek voltak. Azok a betegek, akiknél a TRAEs-t biztonságosan visszafordították, folytatták a szotorazib-kezelést.
a Tumorterhelés az adatok levágásakor a kiindulási mérésekhez képest a betegek 71,2% – ánál csökkent a szotorazib-kezelés után. A 32,2% – os ORR (95% CI, 20,6% -45,6%) az összes részleges válaszból (PRS) állt, és a betegek 55,9% – ánál volt SD. Ezzel szemben a progresszív betegséget a lakosság 8,5% – ánál figyelték meg. A teljes DCR 88,1% volt (95% CI, 77,1% -95,1%).
a szotorazibra reagáló betegek közül a DOR medián értéke 10,9 hónap volt (tartomány: 1,1+ – 13,6), az SD medián időtartama pedig 4,0 hónap (tartomány: 1,4-10,9+). A PFS medián értéke 6,3 hónap volt (tartomány: 0,0+ – 14,9).
a CodeBreak 100 mellett a KRAS megcélzása az NSCLC-ben az aktív kutatás területe, különösen a szotoraszib bevonásával.1 jelenleg a docetaxellel kombinált szotoraszib 3.fázisú multicentrikus CodeBreak 200 klinikai vizsgálata (NCT04303780) lokálisan előrehaladott, nem reszekábilis vagy metasztatikus, KRAS G12C mutációval rendelkező, 18 éves, ECOG performance status legalább 1-es státusszal rendelkező, korábban már kezelt betegeket toboroz. A vizsgálat elsődleges végpontja a PFS, a másodlagos végpontok pedig az OS, ORR, a betegek által jelentett eredmények, az életminőség, a DOR, a válaszig eltelt idő, a DCR és a biztonságosság.
Adagrasib
egy fázis 1/2 multi-expanziós kohorsz klinikai vizsgálatban (KRYSTAL-1, NCT03785249) az adagrasibot Kras G12C mutációt hordozó előrehaladott szolid tumorokban szenvedő betegeknél értékelték.6
a vizsgálat 1.fázisú dózis-eszkalációs részéből megállapították, hogy az adagraszib maximális tolerált dózisa (MTD) naponta kétszer 600 mg volt. A hatóanyagot 600 mg-os szinten monoterápiában adták be 18 NSCLC-ben szenvedő betegnek a vizsgálat 1b fázisú szegmensében. A hatóanyagot pembrolizumabbal (Keytruda), afatinibbel (Gilotrif) vagy Cetuximabbal (Erbitux) kombinációban is alkalmazták különböző expanziós kohorszokban. Az 1. fázisú koprimáris végpontok a biztonságosság, az MTD, a PK és az ajánlott 2. fázisú dózis voltak.
a Krystal-1 2.fázisú szegmensében az adagrasib monoterápiát 61 nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegnél vizsgálták, akiknél az ORR per RECIST 1.1 elsődleges végpontját, valamint a biztonságosság másodlagos végpontját értékelték.
az 1/2 fázisú vizsgálat alkalmassági kritériumai megjegyezték, hogy a betegeknek Kras g12c mutációval rendelkező szilárd daganattal, nem reszekábilis vagy metasztatikus betegséggel, kezelt vagy stabil agyi áttétekkel kell rendelkezniük, és a betegeknek előrehaladniuk kell a PD-1/PD-L1 inhibitorral végzett kezelés alatt vagy után kemoterápiával kombinálva NSCLC-ben szenvedő betegeknél.
korábbi állatmodellekben az adagrasib kedvező farmakokinetikát mutatott 2,63 KB/ml Cave-vel, ami 2,5-szerese volt a teljes dózisintervallum célküszöbének. Ezt a preklinikai kutatást követően a szer tolerálható biztonságosságot és korai hatékonyságot mutatott.
az adagrasibra adott válaszok összesített adatai 43% – os ORR-t mutattak a 14 értékelhető, monoterápiával kezelt betegnél az 1/1B fázisú szegmensekben, amely 43% – ban PRs-t, 57% – ban SD-t tartalmazott, 100% – os DCR-t. Az ajánlott 2. fázisú adagraszib monoterápiával kezelt betegek körében a vizsgálat minden szegmensében az ORR 45% volt, PRs 45% – ban, SD 51% – ban, DCR 96% – ban. A kezelés medián időtartama 8,2 hónap (tartomány: 1,4-13.1+), Li rámutatott, hogy a kiindulási értékhez képest az adagrasib a betegek tumorterhelésének csökkenéséhez vezetett.
ezeknek az összesített adatoknak az adatai alapján a betegek 83% – a nem progrediált, és továbbra is részt vesz a vizsgálatban. Ezenkívül 65% – uk továbbra is adagrasibot kap.
az adagrasib-kezelés a KRYTAL-1-ben a populáció 85% – ában bármilyen fokozatú TRAEs-t, 3/4-es fokozatú TRAEs-T 30% – ban, 5-ös fokozatú TRAEs-T 2% – ban eredményezett. A leggyakoribb bármilyen fokozatú tünet a hányinger (54%), a hasmenés (51%), a hányás (35%) és a fáradtság (32%) volt. A leggyakoribb 3/4-es fokozatú esemény a fáradtság volt, amely a betegek 6% – ánál fordult elő. Az 5. fokozatú események között szerepelt pneumonitis 1 betegnél és szívelégtelenség 1 betegnél. Megfigyelték, hogy a TRAEs 7,3% – a vezetett az adagraszib-kezelés abbahagyásához.
ezek a meglévő adatok körül célzó KRAS csak a kezdete, amit tartogat a területen. A KRAS-gátlást feltáró következő vizsgálatok közé tartozik a JNJ-74699157 és GDC-6036 vizsgálati ágensek Kras G12C mutációkban szenvedő betegek kezeléseként végzett 1.fázisú vizsgálata, valamint a bi 1701963 Pan-KRAS mutációkban szenvedő betegek kezeléseként végzett vizsgálata.
1. Li BT. Új célpontok a tüdőrákban: KRAS és HER2. Bemutatva: 15. éves New York-i tüdőrákos Szimpózium; November 7, 2020; virtuális.
2. Slebo RJC, Kibbelear RE, Daliesio O, et al. K-ras onkogén aktiváció prognosztikai markerként a tüdő adenokarcinómájában. N Engl J Med. 1990;323(9):561-565. doi:10.1056 / NEJM199008303230902
3. Nadal E, Chen G, PRENSNER JR, et al. A KRAS-G12C mutáció rossz eredménnyel jár műtéti úton reszektált tüdő adenokarcinóma. J Thorac Oncol. 2014;9:1513-1522. doi: 10.1097 / JTO.0000000000000305
4. Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, et al. Az epidermális növekedési faktor receptor és a KRAS mutációi prediktív és prognosztikai indikátorok az önmagában és erlotinibbel kombinált kemoterápiával kezelt, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél. J Clin Oncol. 2005;23(25):5900-5909. doi: 10.1200 / JCO.2005.02.857
5 Hong DS, Bang Y, Barlesi F, et al. A klinikai előnyök és biomarkerek tartóssága előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegeknél, akiket AMG 510-gyel (szotoraszib) kezeltek. Ann Oncol. 2020; 31 (suppl_4): S754-S840. doi: 10.1016 / j. annonc.2020.08.1571
6. Janne PA, Rybkin II, Spira AI és mtsai. KRYSTAL-1: az adagrasib (mrtx849) aktivitása és biztonságossága Kras G12C mutációt hordozó előrehaladott/metasztatikus nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC). Bemutatva: ENA 2020 EORTC NCI AACR 32. Szimpózium; október 24-25, 2020. Absztrakt LBA-03.
