a KRAS vad típusú metasztatikus colorectalis rákban szenvedő betegek túlélése azonos a szekvenciális cetuximabbal és bevacizumabbal végzett kezelés után, függetlenül a szekvenciától – retrospektív egyközpontú vizsgálat

absztrakt

célkitűzés: A KRAS vad típusú metasztatikus colorectalis carcinomában (Mcrc) szenvedő betegek teljes túlélésének vizsgálata, miután a kezelés során mind a bevacizumabot, mind a cetuximabot egymás után kapták.

módszerek: huszonhat Mcrc-beteg, akik mind bevacizumabot, mind cetuximabot kaptak a Sun Yat-sen Egyetem gastrointestinalis kórházát retrospektív módon elemezték. Az A csoportba (n = 8) azok a betegek tartoztak, akik először bevacizumabot kaptak, a B csoportba (n = 18) pedig azok, akik először cetuximabot kaptak. Összehasonlították az objektív válaszarányt, a progressziómentes túlélést és a teljes túlélést.

eredmények: a két csoport kiindulási jellemzői statisztikailag hasonlóak voltak. Az objektív válasz az A és B csoportban sorrendben 62,5%, illetve 66,6% volt ( P = 0,132). A progressziómentes túlélés medián értéke az A és B csoportban sorrendben 13, illetve 10 hónap volt ( P = 0,798). A teljes túlélés mediánja a teljes kohorsz esetében 42 hónap, az A csoportban 44 hónap, a p B csoportban 39 hónap volt ( P = 0, 862). A < 40 éves betegek túlélése rosszabb volt, mint a 40 éves korban (22 vs 44 hónap; P = 0, 029). A szinkron metasztázisban szenvedő betegek túlélése rosszabb volt, mint a metakronos metasztázisban szenvedőknél (elérhetetlen, illetve 36 hónap). A többváltozós analízisekben a szinkron metasztázis és az életkor statisztikailag szignifikáns maradt. A szinkron metasztázis relatív hazárdja 4,548 volt, a HR a 40 éves betegek esetében 0,237 volt.

következtetés: hosszabb medián túlélési időt figyeltek meg a betegeknél, függetlenül a célzott terápiás szekvenciától, ami további vizsgálatot igényel.

Bevezetés

a Bevacizumab és a cetuximab két monoklonális antitest, amelyek a vascularis endothel növekedési faktort, illetve az epidermális növekedési faktor receptort célozzák meg . Bár eltérő hatásmechanizmusuk van, mindkét gyógyszert rutinszerűen első vonalbeli kemoterápiával kombinálva alkalmazzák metasztatikus vastagbélrákban (mCRC )szenvedő betegeknél KRAS vad típusú exon 2 daganatokkal. Ezzel a két ellenanyaggal, valamint három hagyományos citotoxikus gyógyszerrel, beleértve a fluorouracilt, az oxaliplatint és az irinotekánt, a KRAS vad típusú exon 2 Mcrc-ben szenvedő betegek túlélése jelentősen javult, megközelítve a 30 hónapot .

a II.és III. fázisú vizsgálatokban kiterjedt vizsgálatokat végeztek a bevacizumabbal vagy a cetuximabbal történő kezelés első – és másodvonalbeli terápiaként történő megkezdésének hatásainak tanulmányozására. A bevacizumabbal és a cetuximabbal végzett vizsgálatok két III .fázisú, fej-fej összehasonlításával próbálták felmérni a hatásokat, de nem jutottak ugyanarra a következtetésre. A FIRE-3 vizsgálatot Heinemann et al . ez összehasonlította a folinsav, fluorouracil és irinotekán alapú (FOLFIRI) kezelést cetuximabbal vagy bevacizumabbal a KRAS 2 .exon vad típusú betegeknél. Bár az objektív választ mutató betegek aránya nem mutatott szignifikánsan eltérő eredményeket a FOLFIRI-cetuximab és a FOLFIRI-bevacizumab csoportok között, hosszabb teljes túlélést figyeltek meg a FOLFIRI-cetuximab csoportban . A calgb/SWOG 80405 vizsgálat eredményei azonban alátámasztják azt a feltételezést, hogy a cetuximab és a bevacizumab felcserélhető szerek az mCRC első vonalbeli beállításában . Ezek a kísérletek számos vitát váltottak ki arról, hogy mi okozta a különböző eredményeket, és hogyan irányítsák a klinikai gyakorlatot. Bár ezek kiváló minőségű vizsgálatok voltak, mindkettő hátránya, hogy a második vonalbeli kezelés, amely egyre jelentősebb szerepet játszik az Mcrc-ben szenvedő betegek teljes túlélésének meghosszabbításában, nem volt indokolt.

ezt a vizsgálatot a bevacizumabbal és cetuximabbal szekvenciálisan kezelt betegek teljes túlélési idejének vizsgálatára végezték.

betegek és módszerek

betegpopuláció

a KRAS 2.exon vad típusú Mcrc-ben szenvedő betegeket, akiket palliatív aim-Mel kezeltek, és akik cetuximabot és bevacizumabot is kaptak egymás után, a Sun Yat-sen Egyetem gastrointestinalis Kórházának adatbázisából választották ki 2009 januárja és 2013 áprilisa között erre a retrospektív vizsgálatra. A tanulmányt a Sun Yat-sen Egyetem gasztrointesztinális Kórházának Orvosi Etikai Bizottsága hagyta jóvá. A kiindulási klinikai patológiai faktorokat feljegyezték, beleértve a nemet, az életkorot, a cancer antigen-199 (CA199) szintet, a hemoglobinszintet, a carcinoembryonic antigen (CEA) szintet és a laktát-dehidrogenáz szintet.

kemoterápiás kezelések

a kettős adagolás fluorouracilt (5-FU) (beleértve a kapecitabint is) tartalmazott oxaliplatinnal vagy irinotekánnal kombinálva, és ez volt a gerinc kemoterápiája. Ezzel a terápiával együtt 5, 0 mg/kg bevacizumab kéthetente vagy 7.Háromhetente 5 mg / kg-ot adtak be. A cetuximab adagja kéthetente 500 mg/m2, Az első héten 400 mg/m2, a következő héten pedig 250 mg/m2 volt.

KRAS mutációs analízis

a KRAS gén amplifikációs és Sanger dideoxi – lánc terminációs szekvenálásának primerjei a következők voltak: 5′-GTCCTG CACCAGTAATATGC-3′ és fordított: 5′-atgttctaatatagtcacatttc-3 ‘ a 12. és 13. kodon esetében. A polimeráz láncreakciót (PCR) 100 ng genomi DNS felhasználásával hajtottuk végre sablonként. Minden keverék 10 pmol-ot tartalmazott minden alapozóból. A reakciókat összesen 31,45 MHz-es térfogatban végeztük .Az amplifikációs reakciók a következők voltak: egy kezdeti denaturálási ciklus 95 kb 5 percig; 45 ciklus 94 kb 25 másodpercig; 58 kb 25 másodpercig; 72 kb 25 percig; és egy végső hosszabbítási ciklus 72 Kb 10 percig. A PCR-termékeket ezután megtisztítottuk és közvetlen szekvenálásnak vetettük alá az automatikus szekvenszer segítségével (ABI-3730 genetikai analízis, Applied Biosystems).

klinikai értékelés és követés

minden beteg mellkas -, has–és kismedencei CT-vizsgálatot vagy PET/CT-vizsgálatot kapott a kiindulási adatok összegyűjtése érdekében, és 1, 5-3 hónapos időközönként újraértékelték őket a klinikai tünetek és az orvos döntései szerint. A fenti vizsgálatokon kívül az értékelések tartalmazták a vonatkozó kórtörténetet, a fizikális vizsgálatot, a vérsejtszámot, a vérkémiai értékelést, a CEA-t és a CA190-et. A RECIST 1.1 kritériumok alapján határozták meg a hatásosságot: teljes válasz (CR), részleges válasz (PR), stabil betegség (SD) és a betegség progressziója (PD). A progressziómentes túlélés (PFS) definíciója a kezelés időpontjától a betegség progressziójáig vagy haláláig eltelt idő volt, attól függően, hogy melyik következett be előbb. A teljes túlélést (OS) az mCRC-vel történő diagnózis időpontjától a halálig eltelt időként határozták meg.

statisztikai elemzések

a statisztikai elemzéseket SPSS 17.0 alkalmazásával végeztük. A kategorikus adatokat Fisher pontos tesztjeinek felhasználásával elemeztük. A folyamatos adatokat a Student T teszt segítségével elemeztük. A túlélési görbéket Kaplan-Meier módszerével állítottuk elő, és az egyváltozós túlélési eloszlásokat log-rank teszttel hasonlítottuk össze. Az egyváltozós és többváltozós modelleknél a relatív hazárdokat (HRs) és a 95%-os konfidencia intervallumokat (CIs) a Cox arányos-veszélyek regressziójával számították ki. Az összes jelentett P érték kétoldalas, és a < 0, 05 P értékek statisztikailag szignifikánsnak tekinthetők.

eredmények

Betegjellemzők

huszonhat, 9 nőből és 18 férfiból álló beteget vontak be. Az életkor 26 és 74 év között mozgott, a medián életkor 48 év volt. Tizenegy betegnél a kezdeti diagnózisban több mint két szerv vett részt a betegségben. Nyolc beteg kezdte a kezelést bevacizumabbal (a csoport), 18 pedig cetuximabbal (B csoport). A kiindulási jellemzők nem különböztek szignifikánsan a két csoport között az életkor, a nem, a differenciálódás, az érintett szervek, a szinkron metasztázis és a CEA szint tekintetében ( 1.táblázat).

objektív válasz

CR volt látható egy beteg (12,5%), és PR volt látható négy beteg (50%) Az a csoportban.nem volt CR A B csoportban, de PR volt látható 12 a 18 (66.6%) betegek. Az objektív válasz tekintetében nem volt szignifikáns különbség (P = 0,132). Egyik csoportban sem regisztráltak PD-t.

progressziómentes túlélés

a kohorsz medián követési ideje 31 hónap volt. Minden beteg PFS-t tapasztalt, és a két csoport között nem volt különbség a PFS-ben. A progressziómentes túlélés medián értéke az A és a B csoportban sorrendben 13,0 (95%–os CI: 7,5–18,5) és 10,0 (95% – os CI: 6,5-13,5) volt ( P = 0,798; 1.ábra).

a teljes túlélés

medián teljes túlélés a teljes kohorsz esetében 42 hónap volt (95% CI: 32–51, 99) 44 hónappal (95% CI: 10, 7-73.3) az A csoportban és a 39 hónapban (95% CI: 20,8–57,2) A B csoportban nem volt szignifikáns különbség a két csoport között ( P = 0,862; 2.ábra). Ezzel szemben az alcsoport analízise azt mutatta, hogy a 40 éves korú betegek teljes túlélése szignifikánsan jobb volt, mint a <40 éveseké, a teljes túlélés mediánja sorrendben 44 hónap (95%–os CI: 34,4–53,6) és 22 hónap (95% – os CI: 11,7-32,3) volt ( P = 0,029; 3.ábra). A szinkron metasztázisban (medián OS: 36 hónap, 95% CI: 19,7–52,3) szenvedő betegek túlélése rosszabb volt, mint a metakronos metasztázisban szenvedőké (a medián OS nem érte el, P = 0,038; 4.ábra). Amikor az életkor, a differenciálódás, a CEA szint, az érintett szervek és a szinkron vagy nem szinkron metasztázisokat többváltozós analízissel elemezték, a szinkron metasztázis és az életkor szignifikáns maradt. A szinkron metasztázis HR értéke 4,548 volt (95% CI 1:.147–18,034), a HR a 40 éves korban 0,237 volt (95% CI: 0,060-0,928).

megbeszélés

a kemoterápiás kezelések és a monoklonális antitestek kombinációi bizonyították hatékonyságukat az mCRC-ben szenvedő betegek klinikai eredményeinek javításában, és a teljes túlélési idő > 30 hónap elérését eredményezték . A kettős kemoterápiás kezelésekkel kombinált biológiai gyógyszerek a legtöbb beteg számára az első választássá váltak; a KRAS vad típusú betegek esetében azonban a cetuximabbal vagy a bevacizumabbal kezdődő terápiát széles körben tanulmányozták a II.és III. fázisú vizsgálatokban, mind első, mind második vonalbeli terápiaként. A tumor KRAS státusának ismeretétől függően az elsővonalbeli kemoterápia kombinálására szolgáló célzott hatóanyagot továbbra is a cetuximab kockázat / haszon arányának a bevacizumabhoz viszonyított beteg és orvos értékelése alapján kell kiválasztani az egyes betegeknél.

a vita státusza arról, hogy melyik gyógyszer jobb, ugyanaz marad, mint 10 évvel ezelőtt, amikor mind az oxaliplatint, mind az irinotekánt jóváhagyták az Mcrc első vonalbeli kezelésére . Az oxaliplatin és az irinotekán közötti csata megállt, miután a GERCOR v308 vizsgálat mindkét kezelés azonos eredményeit mutatta. Röviddel ezután Grothey et al épített egy modellt, amely szemlélteti, hogy az összes hatóanyag elérhetővé tétele az előrehaladott mCRC – ben szenvedő betegek számára fontosabbnak tűnik, mint az irinotekán-vagy oxaliplatin-alapú kombinációs terápia előzetes alkalmazása . Jelenlegi tanulmányunk eredményei alapján úgy gondoljuk, hogy az összes hatóanyag rendelkezésre bocsátásának stratégiája továbbra is alkalmazható és nagyon fontos az öt gyógyszer korszakában. Amikor a betegeket öt aktív gyógyszernek tették ki, függetlenül attól, hogy melyik antitestet (bevacizumab vagy cetuximab) alkalmazták először, a teljes túlélés medián értéke elérte a 42 hónapot (95% CI: 32-51, 99). A jelentett klinikai vizsgálatok közül csak az első vonalbeli kezelés volt a hangsúly; második vonalbeli kezelést nem határoztak meg, bár ez nagyon fontos az mCRC-ben szenvedő betegek teljes túlélése szempontjából. A GERCOR csoport által végzett stratégiai-1 vizsgálat eredményei, amelyekben két stratégiát hasonlítanak össze, nem pedig két gyógyszert, még nem állnak rendelkezésre.

eredményeink azt is jelzik, hogy a metakronos metasztázisos betegek túlélési aránya szignifikánsan jobb, mint a szinkron metasztázisos betegeknél. A metakronos metasztázisos betegek átlagos teljes túlélését a legutóbbi utánkövetés után nem érték el. Az eredmény összhangban van más jelentések eredményeivel , de függetlenül attól, hogy a prognosztikai különbségek vagy a kemoszenzitivitás különbségei miatt további vizsgálatot igényel. Egy másik indikáció a medián teljes túlélési arány különbsége a 40 évesnél fiatalabb és a 40 évesnél idősebb betegek között. Az idősebb betegek teljes túlélése jobb volt, 48 hónap, míg a fiatalabb betegek átlagos teljes túlélése csak 22 hónap volt. Ennek oka lehet az a tény, hogy a fiatalabb betegekből származó tumorsejtek agresszívebb biológiai tulajdonságokkal rendelkeznek; a vizsgálatok azonban ellentmondásos eredményeket mutattak . Fu et al . megállapította, hogy a 35 évnél fiatalabb betegek, akiknél CRC-t diagnosztizáltak, rosszabb prognózissal rendelkeztek az előrehaladott stádiumú daganatok nagyobb aránya miatt . Amikor szakaszról szakaszra elemzést végeztek, azt találták, hogy a fiatal felnőtt CRC-betegek csak rosszabb eredményt értek el, ha IV .stádiumú daganataik voltak. Ennek ellenére tanulmányunk rendkívül nagy különbséget mutatott a két csoport között (22 vs 48 hónap), ami hangsúlyozza, hogy a fiatalabb betegeknek hatékonyabb kezelésekre van szükségük.

jelenlegi tanulmányunkat korlátozza a retrospektív elemzés kis mintamérettel. A tanulmány következtetései azonban további vizsgálatot indokolnak.

Köszönetnyilvánítás

a tanulmányt a kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány támogatta (no.81472249)

összeférhetetlenségi nyilatkozat : nincs bejelentve.