6.1. SGLT2 inhibitorok
az SGLT2 nagyon specifikus (több szerző úgy véli, hogy csak a vese proximális tubulusaiban található meg), összehasonlítva az SGLT1-gyel vagy a GLUT2-vel, ezért a specifikusabb vese farmakológiai beavatkozások előnyös célpontja. Így az SGLT2 tevékenységébe való beavatkozás gondolata nagy figyelmet kapott .
az SGLT2 transzporter gátlása visszaállítja a reabszorpciós rendszert a glikozuria küszöbértékének csökkentésével, ami a hiperglikémia korrekcióját eredményezi . A vércukorszint csökkentése javíthatja az izom inzulinrezisztenciáját az inzulin jelátvitel, a GLUT4 és a glikogén szintáz aktivitásának növelésével .
az SGLT2 inhibitorok története 1835-ben kezdődik, amikor a florizint az almafa gyökérkéregében találták . Sok évvel később kiderült, hogy nem specifikus SGLT1 és SGLT2, és növelheti a glucosuriát, csökkentheti a vércukorszintet és normalizálhatja az inzulinérzékenységet a T2DM pancreatectomizált állatmodelljében . Ennek ellenére számos mellékhatás miatt nem válhat cukorbetegség kezelésévé. Mivel nem szelektív és gátolja az SLGT1-et a bélkefe határán, súlyos problémákat okozhat az étrendi glükóz felszívódásával kapcsolatban. Az SGLT1 gátlása glükóz-galaktóz malabszorpcióhoz vezethet, és hasmenést, az SGLT1-hiányban természetesen előforduló eseményeket okozhat . Ezenkívül a bélben a florizin rosszul felszívódik, és gyorsan hidrolizálódik floretinné, egy olyan anyaggá, amely blokkolja a GLUT1-et, ami több szövet glükózfelvételének zavarához vezet . Ezt követően az SGLT2 nagyon specifikus inhibitorait fejlesztették ki ezen hiányosságok némelyikének leküzdésére.
Ellsworth és munkatársai felfedezték a C-aril-glikozidok egy csoportját, amely magában foglalja a dapagliflozint és a kanagliflozint . Ezek ellenállnak a gasztrointesztinális traktusban a gastrointestinalis traktusban lévő homogén-glükozidáz enzimek által termelt lebomlásnak. Ezenkívül a dapagliflozin nagyon érzékeny az SGLT2 – re az SGLT1-hez képest, majdnem 40-50% – kal blokkolja a vese glükóz reabszorpcióját. Ezzel a kezeléssel napi 80-85 g glükózt lehet kiválasztani . A dapagliflozin monoterápiában vagy metforminnal vagy inzulinnal kombinációban történő kezelését T2DM-ben szenvedő betegeknél értékelő klinikai vizsgálatok igazolták annak hatékonyságát a glükóz-és HbA1c-szint csökkentésében . A dapagliflozin farmakokinetikáját és biohasznosulását nem befolyásolja a magas zsírtartalmú étkezés, és nincsenek jelentések a T2DM kezelésében alkalmazott számos más gyógyszerrel való kölcsönhatásról .
a kanagliflozint elemző humán vizsgálatok korlátozottabbak, mint a dapagliflozin esetében. Jelezték, hogy mindkét gyógyszer hasonló terápiás tulajdonságokkal rendelkezik . A kanagliflozin az átlagos vese glükózküszöb jelentős, dózisfüggő csökkenését idézheti elő körülbelül 60 mg/dl-re (3, 33 mmol/l) .
számos más SGLT2 inhibitor létezik, beleértve a sergliflozint, a remogliflozint, az ipraglifozint és az empagliflozint. Néhány közülük, mint például az ipraglifozin és az empagliflozin, fázis III vizsgálatokban teszteltek, és nagyon jó eredményeket ígérnek, míg más vegyületek csalódást okoztak a klinikai vizsgálatokban a lehetséges mellékhatások miatt (sergliflozin) vagy a hidrolízisre való hajlam miatt (sergliflozin és remogliflozin) .
mint már említettük, az FRG-vel diagnosztizált betegek gyakran napi 120 g-os magasabb vizelet glükóz-kiválasztást adtak. Továbbra sem világos, hogy az SGLT2 inhibitorokkal történő kezelés miért nem tudja elérni a glikozuria azonos szintjét, még akkor sem, ha a maximális adagokat alkalmazzák. Sőt, az SGLT2-null egerek csak a szűrt glükóz egyharmadáig képesek újra felszívódni, de a dapagliflozint szedő alanyok a legmagasabb dózisokban ~50% – ot szívnak fel. Ezenkívül a nem szelektív inhibitor, a florizin teljesen blokkolja a reabszorpciót. Az egyik lehetséges magyarázat az lehet, hogy az SGLT1 nagyobb szerepet játszik a vesében, mint azt korábban elképzelték . Vannak olyan elméletek, amelyek antiszensz nukleotid technológiát tartalmaznak az SGLT2 kiütésére a glükóz reabszorpció magasabb fokú blokádjának elérése érdekében, mint az SGLT2 gátlás. A közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő T2DM-ben szenvedő humán alanyok előzetes adatai azt mutatják, hogy az SGLT2 gátlás arányosan kevesebb glikozuriát határoz meg, mint a megőrzött vesefunkciójú alanyoknál . Ezek az eredmények megerősítik, hogy az alacsony GFR a T2DM-ben szenvedő betegeknél a tubuláris abszorpciós kapacitás összehasonlítható veszteségével jár, amely a nephron veszteség várható következménye .
a hiperglikémia csökkentésének megközelítése a T2DM-ben a glükóz reabszorpció blokkolásával számos vonzerővel rendelkezik. Az egyiket az SGLT2 inhibitorok aktivitása képviseli, amely nem függ a hasnyálmirigy-sejtfunkciótól, amely idővel romlik. Ez az egyetlen olyan gyógyszercsoport, amely bemutatja ezt a hatásmechanizmust. Más gyógyszerek, mint például az inzulinszekréciót fokozó szerek és az inzulinszenzibilizátorok (tiazolidindionok és metformin) az inzulinszekréciótól függenek. A hatásuk inzulinfüggetlensége azt jelzi, hogy a hipoglikémia kockázata nagyon alacsony .
ennek következtében a máj reagálhat az indukált glikozuriára a glükóz felszabadulásának növelésével. A máj glükóz fokozott kiválasztásának mechanizmusa nem jól ismert. A plazma glükóz, de az inzulin koncentrációjának relatív kismértékű csökkenése masszív glycosuria után stimulálhatja az endogén glükóz felszabadulást. Egyéb kiegészítő mechanizmusok nem zárhatók ki. Ezenkívül a glükózkibocsátás általában nem csökken eléggé ahhoz, hogy elérje és fenntartsa a normál glükózértékeket az SGLT2 inhibitorokkal kezelt T2DM-ben szenvedő betegeknél . A glükóz metabolizmusának a masszív glikozuriához való alkalmazkodása további vizsgálatot igényel.
ozmotikus diurézis kíséri a glikozuriát. Általában a vizeletmennyiség növekedését észlelik akut SGLT2 gátlással; míg az SGLT2 inhibitorok krónikus beadását napi 200-600 ml felesleges vizeletmennyiség kíséri. Ennek következtében haematocrit-emelkedés figyelhető meg, de mérsékelt, és a volumendepléció klinikai tünetei, mint pl. tachycardia és orthostaticus hypotonia ritkán jelentkeznek .
az SGLT2-gátlók meghatározzák a glükóz és nátrium reabszorpció blokkolását, és natriuresis is előfordul. A szérum nátriumkoncentráció változása nem gyakori a krónikus SGLT2 gátlással, mivel a nephron szintjén a proximális szegmensben a csökkent nátrium-reabszorpció határozza meg a nátrium juxtaglomeruláris készülékbe történő szállításának növekedését, valamint a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) gátlását. Magas sótartalmú étrenddel táplált kísérleti diabéteszes patkányokban az SGLT2 gátlása megakadályozhatja a vérnyomás emelkedését. Ezt a hatást ellensúlyozhatja a RAAS aktiválása, ha a túlzott diurézis következtében térfogat-kimerülés jelentkezik. Az SGLT2 gátlása T2DM-ben szenvedő betegeknél szintén meghatározza a vérnyomásszint csökkenését (2-5 Hgmm-rel) . A lehetséges magyarázat lehet a fokozott natriuresis és a RAAS deaktiválása . Mivel a T2DM-ben szenvedő egyének többsége magas vérnyomást is mutat, ez a hatás nagy jelentőséggel bír a klinikai gyakorlatban.
a dapagliflozinnal végzett több fázis III klinikai vizsgálat a szérum húgysav koncentrációjának csökkenéséről számolt be . A nátriumot és az urátot számos fiziológiai körülmények között kezelik, valamint számos gyógyszerre, például diuretikumokra és vérnyomáscsökkentőkre adott válaszként. Számos nátriumfüggő foszfát transzporterek urátot is kiválaszthatnak a vizeletbe. Ezért az SGLT2 inhibitorok által meghatározott urát kiválasztását ez a mechanizmus magyarázza. A GLUT9 alternatív magyarázatot jelenthet. A GLUT9 egy antiporter, amely glükózt cserél húgysavra; két izoformája együtt hat, hogy a húgysavért cserébe felszívja a glükózt a tubulus lumenéből .
az SGLT2 gátlás másik fontos hatása a fogyás. A T2DM-ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok a testtömeg 2,5–4,0% – os csökkenéséről számoltak be . Először ez a fogyás elsősorban a folyadék kimerülésének köszönhető, de nem sokkal ezután megjelenik a szubkután és a zsigeri zsírszövetek elvesztése. Ezt a hatást a vizelettel történő fontos kalóriavesztés okozza. Ennek ellenére a testtömeg-csökkenés több hónapos kezelés után állandó marad .
klinikailag az SGLT2-gátlók leggyakoribb és nemkívánatos hatását a genitourinary fertőzések magas incidenciája jelenti. Ezeket a fertőzéseket gyakrabban figyelték meg az SGLT2-gátlókat szedő nőknél, mint a férfiaknál, és általában fogékony személyeknél fordulnak elő; ezek közé tartoznak a posztmenopauzás nők, a kórtörténetben szereplő húgyúti fertőzések vagy a rossz higiénia. Érdekes, hogy a metformin mellett dapagliflozinnal végzett vizsgálatok nem mutattak szignifikáns különbséget az urogenitális fertőzések előfordulási gyakoriságában a placebo és a kezelési csoportok között, míg az inzulin mellett dapagliflozint kapó betegeknél a különbség szignifikáns volt . Ez megmagyarázhatja ennek a káros hatásnak a fokozott kockázatát előrehaladott T2DM-ben szenvedő betegeknél (amikor az immunfunkció hibás lehet).
az urogenitális fertőzések előfordulása idővel csökken, hosszú távú kezeléssel, amikor a kezeléshez való alkalmazkodás telepítve van, vagy a fogékony egyének idővel történő kizárása megjelenik. Ennél is fontosabb, hogy a felső húgyúti fertőzések, amelyek általában súlyosabbak, mint az alsó húgyúti fertőzések, nem gyakoriak, bár a jelentett beteg expozíció jelenleg túl korlátozott ahhoz, hogy kizárja ezt a nemkívánatos eseményt .
egy másik jelentett esemény a PTH szint nagyon kicsi, de következetes emelkedése volt (< 2.0 ng / l) a megnövekedett plazma foszfátkoncentrációval együtt. A megnövekedett PTH a másodlagos hiperparatireoidizmus enyhe formáját jelezheti, de az eddig rendelkezésre álló vizsgálatok nagyon kevés adatot kínálnak az SGLT2 inhibitorok hosszú távú hatásáról a csont anyagcserére, teret engedve más klinikai vizsgálatoknak ebben a fontos kérdésben.
dapagliflozin-kezelésben részesülő T2DM-ben szenvedő betegeknél több húgyhólyag-és emlőrákos esetről számoltak be . Nagyszámú, különböző SGLT2 inhibitorral rendelkező beteggel végzett vizsgálatokra van szükség az emlő-vagy húgyhólyagrák bármely kapcsolódó megnövekedett kockázatának felméréséhez .
az elméleti biztonságossági és tolerálhatósági aggályok közé tartozik a vesefunkció károsodása is . Bár eddig nem állnak rendelkezésre olyan adatok, amelyek arra utalnának, hogy az SLGT2 inhibitorok meghatároznák vagy felelősek lennének a vesefunkció romlásáért, az ezeket a gyógyszereket vizsgáló néhány klinikai vizsgálat viszonylag rövid időtartamú (6-12 hónap). Sőt, több szerző azt feltételezi, hogy az SGLT2 inhibitorok fontos szerepet játszhatnak a diabéteszes nephropathia megelőzésében. Először is, a jobb glikémiás kontroll csökkenti a diabeteses nephropathia és más diabeteses szövődmények kockázatát . Másodszor, a juxtaglomeruláris készülékben lévő nátrium mennyiségének növelésével az SGLT2 inhibitorok alkalmazása védőhatást határozhat meg a vesére, függetlenül a csökkent glükóztól.
a T2DM-ben a proximális tubulusban felszívódó nagy mennyiségű glükóz és nátrium csökkenti a juxtaglomeruláris készülékbe juttatandó nátrium mennyiségét. Így a glomerulo-tubuláris visszacsatolási reflex aktiválódik; ez magas vese plazmaáramláshoz, megnövekedett intra-glomeruláris nyomáshoz és emelkedett GFR-hez vezet. Mindezek a folyamatok normál sószállítást indukálhatnak a juxtaglomeruláris készülékbe; ez azonban megnövekedett intra-glomeruláris nyomást eredményezhet. Mindezek a vese hemodinamikai változásai vese hipertrófiához vezetnek, végül az eredményt diabéteszes nephropathia képviseli . Az SGLT2-gátlók a glomerulo-tubuláris visszacsatolási reflex gátlásával megelőzhetik a diabéteszes nephropathiát, és ezáltal fokozhatják a nátrium szállítását a disztális nephronba . Mindazonáltal ez a terápia ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknél a becsült GFR (eGFR) <45 mL/perc/1,73 m2, és alacsonyabb dózisokban, 45-60 mL/perc/1,73 m2 EGFR-ek mellett kell alkalmazni . Az új klinikai vizsgálatok várhatóan az SGLT2-gátlók hatásosságát és biztonságosságát értékelik.
a 2-es típusú cukorbetegség patogenezise számos szövetben számos hibát egyesít. Ezért nincs egyetlen antidiabetikus gyógyszer, amely képes kompenzálni az összes anyagcserezavart, és a cukorbetegség jó kezeléséhez több gyógyszer együttes alkalmazása szükséges. Az egyedülálló farmakokinetikával és különleges hatásmechanizmussal rendelkező SGLT2 inhibitorok nem csak monoterápiában, hanem a jelenleg rendelkezésre álló antidiabetikumokkal kombinálva is alkalmazhatók .
