az Iopánsav hatása a hyperthyreosis radiojód-terápiájára: egy randomizált, kontrollos vizsgálat hosszú távú eredménye

kontextus: a Telepaque-ról úgy gondolják, hogy gyorsan javítja a hyperthyreosisot; ez azonban kizárhatja a későbbi 131I terápiát, esetleg több hónapig késleltetve.

célkitűzés: Célunk az volt, hogy megnézzük, hogy a Telepaque – val euthyroid-ot előállító korai betegek hogyan kezelhetők a 131I-vel, és összehasonlítsuk rövid és hosszú távú eredményüket a 131I-vel kezelt betegekkel, miután karbimazollal és blokklánc-blokkolókkal euthyroidot készítettek.

tervezés: randomizált, kontrollált vizsgálatot végeztünk.

beállítás és betegek: 200 hyperthyroid beteget vizsgáltunk egy tercier gondozási oktatási Intézetben.

beavatkozások: Az IA csoport 500 mg/nap Telepaque-ot kapott orálisan, 7 d-re, majd 1 wk-ra nem kapott gyógyszert, majd 131I terápiát, ha a radiojód nyaki felvétele helyreállt. A kontrollcsoport naponta 30-40 mg orális karbimazolt kapott, amíg a betegek euthyroidokká nem váltak, majd 131I.

fő eredmény: 1 hét Telepaque terápia és 6 hét karbimazol után szinte minden beteg klinikailag és biokémiailag euthyroid lett, és a betegek 86 és 94% – a készen állt a 131I terápiára 1, illetve 2 hét Telepaque kezelés után. A gyógyulási arány, amelyet euthyroid plusz hypothyroidként határoztak meg, az első 131I dózis után a kontroll csoportban 80, az IA csoportban pedig 76,2% volt (P = 0,54). Harminckét százalék a kontrollok között és 25% az IA csoportban hypothyreoid lett 1 éven belül (P = 0,33); ezt követően a hypothyreosis éves aránya mindkét csoportban körülbelül 2% volt. 11 éves átlagos követési időtartam után a kontroll csoportban a betegek 58%-a, az IA csoportban pedig 51% – a volt hypothyreosis.

következtetések: A Telepaque gyorsan enyhíti a hyperthyreosisot anélkül, hogy veszélyeztetné a későbbi radiojód-terápiát, és a radiojód-terápia kimenetele a betegek ezen alcsoportjában semmilyen módon nem különbözik a karbimazol által készítettektől.

a radiojód-terápiát a hyperthyreosis egyik fő kezelési módjának tekintik. Magas kockázatú betegeknél, például súlyos tirotoxikus tulajdonságokkal rendelkező idős tirotoxikus betegeknél, küszöbön álló pajzsmirigy-viharban szenvedő betegeknél és tirokardiális betegségben szenvedő betegeknél a pajzsmirigyhormon szintjének gyors csökkentése kívánatos vagy akár elengedhetetlen a radiojód beadása előtt, hogy elkerüljék a ritka eseményeket, például a pajzsmirigy-vihart a posztablatiós időszakban. Az antithyroid gyógyszerekkel, például a tionamidokkal végzett hagyományos készítmény 4-6 hétbe telik az euthyroid státusz eléréséhez. Hasonlóképpen alternatívára van szükség, ha a hagyományos terápia ellenjavallt (pl. agranulocytosis kialakulása propiltiouracillal vagy túlérzékenység a tionamidokkal szemben). Az a képesség, hogy gyorsan és mélyen, hogy a betegek klinikailag és biokémiailag euthyroid teszi orális cholecystographic szerek (Oca), mint például iopánsav (ia) (Telepaque) és ipodate (Oragrafin) rendkívül vonzó és felbecsülhetetlen eszköz ilyen körülmények között (1-8).

a plazma szervetlen jód értéke jelentős szintre emelkedik, mivel nagy mennyiségű jód szabadul fel az OCAs-ból. Úgy vélték, hogy használatuk kizárhatja a későbbi radiojód (131I) terápiát, esetleg több hónapig késleltetve. Egy kísérleti tanulmányban korábban bebizonyítottuk, hogy a jód kinetikája a hyperthyroid betegeknél szignifikánsan különbözik az euthyroid egyénektől, és hogy többségük készen áll a 131I terápiára mindössze 1 hét OCA után (5), a Shen et al. (6). Azonban mindkét vizsgálatban kis számú beteg vett részt, és nem állt rendelkezésre szakirodalom az OCA adjuváns után radiojóddal kezelt betegek hosszú távú kimeneteléről. Ezért egy randomizált klinikai vizsgálatot terveztünk annak megállapítására, hogy a telepaque – val euthyroid-ot előállító korai betegek hogyan kezelhetők 131I-vel, és hogy összehasonlítsák rövid és hosszú távú eredményüket a 131I-vel kezelt betegekkel, miután karbimazollal és/vagy blokklánc-blokkolókkal euthyroidot készítettek.

betegek és módszerek

minta mérete

tapasztalataink szerint több mint 3000 hyperthyroid beteg kezelése radiojóddal három évtized alatt az első dózisú radiojód sikerességi aránya nagyjából 80%. A minta méretét, amelyet a két arány összehasonlításának képletével számítottak ki, amelynek szignifikanciaszintje (0,05), a teljesítménye (1 − 6) pedig 90% volt, 170-nek (mindkét karban 85) találták a cél eléréséhez. Egy egyszerű randomizációs módszert (200 véletlen számot generáltunk egy véletlen számtáblázaton keresztül) elrejtéssel használtuk a betegek két csoportba sorolására ebben a prospektív vizsgálatban. Mivel a kontrasztanyagból felszabaduló stabil jód csökkentheti a radioaktív jód felvételét a pajzsmirigyben (RAIU), ami alacsonyabb sikerességi arányhoz vezethet, akár 60% – os sikerességi arány az első adag radiojóddal a Telepaque-t adjuvánsként kapó betegeknél klinikailag elfogadható kompromisszumot feltételeztek a tirotoxikus tulajdonságok gyors szabályozásában.

kétszáz egymást követő hyperthyroid beteget, akik nem feleltek meg a kizárási kritériumoknak, 1991 januárjától 1996 decemberéig vették fel ebbe a randomizált, kontrollált vizsgálatba, miután tájékozott írásbeli hozzájárulást adott. A súlyos Graves-féle ophthalmopathiában vagy a hyperthyreosisban szenvedő betegeket radiojóddal vagy műtéttel korábban kezelték, a jódra túlérzékenyeket, a terhes és szoptató nőket, valamint azokat a betegeket, akik nem voltak hajlandók tájékozott írásbeli hozzájárulást adni, kizárták a vizsgálatból.

a betegeket két csoportba randomizálták, mindkét karon 100 beteggel. 1) a kontrollcsoport 131I-t kapott, miután euthyroidot hagyományosan antithyroid gyógyszerrel készítettek (karbimazol tabletta, 30-60 mg két-három részre osztva, naponta egyszer 10-20 mg-ra kúpos), vagy anélkül (propranolol, nem szelektívek). 2) az IA csoport, 100 gyógyszer-naiv beteg, akiket az intervenciós csoportba rendeltek, 500 mg/d Telepaque-t adtak be orálisan 7 d-re monoterápiaként, majd 1 wk-ra nem gyógyszeres kezelés, majd 131I terápia, ha a RAIU helyreállt a kiindulási értékre.

a radiojód-kezelés idején minden beteg klinikai és biokémiai szempontból euthyroid volt. Az Antithyroid kezelést 72-96 órával a kontrollokban alkalmazott radiojód-kezelés előtt leállították, és soha nem vezették be újra a vizsgálat során. Hasonlóképpen, a Telepaque-t nem írták fel újra. A radiojódot (150 Ft/G pajzsmirigyszövet, 24-h RAIU-ra korrigálva) a betegek tájékozott írásbeli beleegyezésének megszerzése után adták be. A pajzsmirigy tömegét pajzsmirigy-vizsgálattal vagy kézi tapintással becsülték meg.

a radiojód-kezelés utáni értékelést az első évben 3 havonta, majd azt követően 6-12 havonta végezték, amíg a betegek hypothyreosisba nem kerültek. Egy másik adag radiojódot adtak tartós hyperthyreosisban szenvedő betegeknek a 3 hónapos követési időszak végén, és addig ismételték, amíg a betegek euthyroid vagy hypothyroid nem lettek. Bár a hypothyreosis volt a végpont, a betegeket gyógyultnak tekintették, amikor stabil euthyroidokká váltak, vagy állandó hypothyreosis alakult ki. Az euthyreosis stabilnak tekinthető, ha az első bizonyíték után legalább 12 hónapig fennmaradt.

statisztikai elemzés

a kvantitatív értékek átlagban vannak kifejezve. Az egyváltozós analízis során a kvantitatív és kvalitatív független változók összehasonlítására párosítatlan t-tesztet, illetve a xham2-t alkalmaztunk. Párosított t tesztet alkalmaztak, hogy megkeressék a Raiu és a pajzsmirigy funkció tesztjeinek jelentős változását az IA csoportban a különböző időpontok között. Kaplan-Meier túlélési görbét ábrázoltunk az euthyroid frakció (euthyroid maradt betegek) különböző időpontokban mindkét csoportban, majd ezt követően a log-rank tesztet alkalmaztuk a két csoport közötti szignifikáns különbség keresésére. A 0,05-nél kisebb P értéket statisztikailag szignifikánsnak tekintették. A statisztikai elemzésekhez SAS 8.2 és SPSS 10.5 statisztikai csomagokat használtunk.

eredmények

a kontrollcsoportból tizenöt beteg és az IA csoportból 16 beteg veszett el a nyomon követés során (az első 131I adag után nem jöttek további értékelésre). Ezért az adatokat a kontrollok között 85, az IA csoportban pedig 84 betegre elemezték. A betegeket átlagosan 11 évig követték nyomon (tartomány: 8-13 év). Nem volt szignifikáns különbség a két csoport klinikai és demográfiai profiljában (az 1.táblázatban). Ahogy az várható volt, a hyperthyreosisban szenvedő betegek többségénél Graves-kórt diagnosztizáltak. A Graves-betegséget a már megállapított kritériumok szerint diagnosztizálták (9).

1 hét Telepaque terápia és 6 hét karbimazol kezelés után szinte minden beteg klinikailag és biokémiailag euthyroid lett. Bár a Raiu a Telepaque terápia végén súlyosan csökkent, gyorsan helyreállt, és 2 hét alatt szinte minden beteg készen állt a radiojód kezelésre (2.táblázat). A radiojód-kezelés részleteit és eredményét az 1.táblázat tartalmazza. A gyógyulási arány (euthyroid plusz hypothyroid) az első 131I dózis után a kontroll csoportban 80, az IA csoportban pedig 76,2% volt (P = 0,54). 11 éves átlagos követési időtartam után az IA csoportban a betegek 49% – a, a kontroll csoportban pedig 42% – A, illetve 58% – a volt euthyroid és hypothyroid (P = 0, 39). A kontrollok között a betegek harminckét százaléka, az IA csoportban pedig 25% lett hypothyreosis 1 éven belül; ezt követően a hypothyreosis éves aránya mindkét csoportban körülbelül 2% volt. A 2. ábra a Kaplan-Meier túlélési görbét ábrázolja, amely az euthyroid frakciót (az euthyroid maradt betegek) mutatja mindkét csoport különböző időpontjaiban. A log-rank teszt azt mutatta, hogy nincs szignifikáns különbség (P = 0.40) a két csoport közötti euthyroid arányban különböző időpontokban.

megbeszélés

az Oca-k a pajzsmirigyhormon metabolizmusának számos módon történő megváltoztatásával hatnak, nevezetesen az I., II.és III. típusú deiodinázok gátlásával, a T3 nukleáris receptorhoz való kötődésének kompetitív gátlásával, a pajzsmirigyhormon szekréciójának blokkolásával, a T4 és a T3 fehérje-kötő helyükről történő kiszorításával, valamint a T4 T3-vá történő átalakulásának csökkentésével (10-15). Thyrotoxicosis esetén a pajzsmirigyhormon-szint és az euthyroid státusz gyors csökkenését érhetik el. Bár a szérum T3 szint akár 77% – kal is csökkenhet már 12 óra alatt, és normálissá válhat 1-5 nap alatt, a szérum T4 szint fokozatosan és szerényebben csökken, körülbelül 20% – kal az első 24 órában, 1-2 hét (4-8) legalacsonyabb csökkenéssel. Hasonlóképpen, minden betegünk csak 1 hét Telepaque terápia után lett euthyroid. A T3 és T4 értékek a telepaque-kezelés végén a legalacsonyabb értéket érték el (P = 0,001), majd enyhe emelkedést mutattak (statisztikailag nem szignifikáns).

az OCA metabolizmus során nagy mennyiségű szervetlen jód szabadul fel a keringésben, amit a megnövekedett szérum össz-és szervetlen jódtartalom, valamint a vizelettel történő fokozott jódkiválasztás tükröz. Ez volt az alapja annak a feltételezésnek, hogy radiojód-kezelés nem lehetséges, ha a betegeket OCAs-szal előkezelik. Továbbá egyes szerzők azzal érvelnek, hogy az Oca-k hyperthyreosisban történő alkalmazása ronthatja a tirotoxikus tulajdonságokat és / vagy rezisztenciát alakíthat ki a hagyományosabb terápiával szemben (16, 17). Azonban, tanulmányunk kimutatta, hogy bár az átlagos vizelet jód értéke nőtt 6.6 ± 2.9 µg/dl (kiindulási), hogy 1650 ± 237 µg/dl (a végén Telepaque kezelés), valamint továbbra is nagyon magas (1100 ± 212 µg/dl 1 wk azt követően) a IA csoport, RAJU elő 86 94% – a betegek belül 1, majd 2 hét, illetve (átlagos vizelet jód érték között irányítja volt 6.9 ± 3.3 µg/dl). A további lefolyás és kimenetel ezeknél a betegeknél szintén hasonló volt a radiojóddal kezeltekhez, miután karbimazollal euthyroiddá tették őket. A két betegcsoportban alkalmazott radiojód átlagos első dózisa és átlagos kumulatív dózisa statisztikailag nem különbözött egymástól. Továbbá nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a radiojód-terápia kimenetelében; legyen az egyetlen dózis radiojód-terápia eredménye, a végső eredmény a vizsgálat végén, vagy hypothyroid Arány. Mivel ezeket a betegeket kellően hosszú ideig követték nyomon, ésszerűen megállapítható, hogy a Telepaque-val történő előkezelés nem változtatja meg a betegség biológiai jellemzőit és viselkedését, valamint a radiojód-kezelés hosszú távú klinikai kimenetelét.

bár az OCA-kezelés különböző káros hatásairól, például kiütésről, thrombocytopeniáról, fejfájásról, hányingerről, hányásról, hasmenésről, dysuriáról, uricosuriáról és veseelégtelenségről számoltak be (18-20), ezen súlyos mellékhatások egyikével sem találkoztunk, kivéve néhány betegnél az enyhe hányinger és hányás panaszait. Ennek oka valószínűleg a Telepaque alacsony dózisa (csak 500 mg naponta) és túl rövid időtartamú (csak 1 hét) alkalmazása volt.

összefoglalva arra a következtetésre jutunk, hogy a Telepaque felhasználható a hyperthyreosis gyors szabályozására jelentős káros hatások nélkül, vagy veszélyeztetve a későbbi radiojód-terápiát, és a radiojód-terápia hosszú távú kimenetele a betegek ezen alcsoportjában semmilyen módon nem különbözik a hagyományos módszerekkel készített kontrollokhoz képest.

rövidítések:

• IA,

  Jopánsav;

• OCA,

  orális kolecisztográfiai szer;

• RAIU,

  radioaktív jódfelvétel a pajzsmirigyben.