Bevezetés
bár a neurológiai rendellenességek és a májbetegség közötti összefüggést Hippokratész felismerte az ie 5.században, az e rendellenességekért felelős patofiziológiai mechanizmus a 19. század végéig homályos maradt. A májműködési zavar korlátozza a magas koncentrációban neurotoxikus anyagok metabolizmusát. A májbetegség neurológiai megnyilvánulásai a mentális állapot finom változásaitól a kómáig terjednek. Ezt a neurológiai változásokat HE-nek hívják.
a HE és a dekompenzált májbetegséggel való kapcsolata azért fontos, mert negatív hatással van a beteg prognózisára és életminőségére, és a kezelés költséges. Ez a szindróma az előrehaladott betegségben szenvedő cirrhotikus betegek legfeljebb 50% – át érinti.1 A HE első epizódja után az 1 éves túlélési arány 42%, a 3 éves túlélési arány pedig 23%.2 2003-ban az Egyesült Államokban a HE-vel kapcsolatos teljes kórházi költséget 900 millió dollárra becsülték.3
az ammónia a neurotoxin, amely kiváltja a He-szindrómát. A mai napig a kezelési módok a bél által termelt ammónia csökkentésére összpontosítottak, nem pedig az ammónia szisztémás termelésében részt vevő mechanizmusok manipulálására.
a magas belső érvényességű klinikai vizsgálatok korlátozott száma ellenére, amelyek támogatják a nem felszívódó diszacharidok (NADs) alkalmazását a HE kezelésére, a NADs-t továbbra is a választott gyógyszereknek tekintik.4 A LOLA csökkenti az ammónia koncentrációját azáltal, hogy stimulálja a karbamid ciklust és a glutamin szintetáz (GS) expresszióját. Cirrhotikus betegeknél a Gln GS-en keresztüli szintézise alternatív utat jelent az ammónia méregtelenítéséhez.
a máj encephalopathia patogenezise
sok éven át azt hitték, hogy a testben lévő ammónia nagy részét a nitrogéntermékek vastagbélflóra általi lebomlásával állítják elő. A jelenlegi bizonyítékok azonban azt mutatják, hogy az ammónia béltermelésének 85%-a a vékonybél foszfát-aktivált glutamináz aktivitásának eredménye.5,6 a vese szintén fontos szerepet játszik az ammónia képződésében, és a splanchnikus keringésbe kibocsátott ammónia egyharmadát vagy annál többet is hozzájárulhat.7
egészséges önkéntesekben a vér ammóniakoncentrációjának nem toxikus határokon belüli fenntartásában a fő mechanizmusok a Krebs-cikluson keresztül történő karbamidtermelés és a GLN GS-mediált szintézise a májban.8 cirrhotikus betegeknél a hepatocelluláris funkció csökkenése és a portosystemiás shuntok spontán képződése felelős a hyperammonaemiáért.9 ebben a helyzetben az ammónia feldolgozását és nem mérgező vegyületté történő átalakítását a májban, az agyban és az izmokban Gln szintézissel végzik.8,10
az ammónia szabadon áthalad a vér–agy gáton (BBB), és szükséges az asztrocitákban a Gln előállításához. A glutamát asztrocita általi felvétele és a GLN glutamátból és ammóniából történő termelése megakadályozza az idegsejtek túlzott aktiválódását egészséges egyénekben.11,12 májbetegségben a neurológiai rendellenességek alacsony fokú agyi ödémával társulnak, amely másodlagos a hyperammonemia miatt. A hiperammonémiában szenvedő cirrhotikus betegek agy – és gerincfolyadéka túlzottan magas Gln-szintet tartalmaz. Az ammónia és a Gln felhalmozódása az asztrocitákban oxidatív stresszt, szabad gyökök képződését és mitokondriális és nátriumcsatorna diszfunkciót eredményez, ami végső soron növeli az intracelluláris ozmolaritást, ami ödémát és agyi működési zavart okoz.13-15 következésképpen az agy GS nem járul hozzá az ammónia méregtelenítéséhez. Azonban az izom GS hozzájárulása az ammónia detoxikációhoz jelentős, mivel ez a szövet A teljes testtömeg jelentős részét képezi, és az így előállított Gln az ammónia képződésének fő szubsztrátja a vesében.10,16 a hiperammonémia csökkenti az ammónia felszabadulását a vesékből a splanchnikus keringésbe, és akár 70%-kal növeli az ammónia vizelettel történő kiválasztását; Vagyis ammóniát kiválasztó szervvé válik, ezért felelős ennek a neurotoxinnak a szisztémás eltávolításáért.10,17
az L-ornitin L-aszpartát hatásmechanizmusa
klinikai vizsgálatok, amelyek alátámasztják a LOLA alkalmazását emberekben a kezelésére Németországban majdnem 40 évvel ezelőtt kezdődött. A LOLA az ornitin és az aszparaginsav természetes aminosavainak sója, és kulcsfontosságú szubsztrátokat biztosít az ammónia méregtelenítésében részt vevő metabolikus útvonalakhoz.18,19 a LOLA alkalmazása javítja a mentális állapotot, és csökkenti a szérum és a gerincfolyadék ammóniaszintjét a karbamid ciklus és a Gln szintézisének serkentése révén. A LOLA beadása után a plazma ammóniaszint normalizálása az agy víztartalmának csökkenésével jár, ami késlelteti a neurológiai tünetek megjelenését.20
az ornitin stimulálja a karbamoil-foszfát-szintetáz I aktivitását, az aszpartát pedig az argináz aktivitását nitrogén adományozásával (1.ábra). Mindkét enzim szükséges a karbamid szintéziséhez. A LOLA alkalmazása csökkenti az ammónia plazmakoncentrációját és növeli a karbamid plazmakoncentrációját, ami azt bizonyítja, hogy a LOLA növeli a Krebs-ciklus aktivitását.21,22 ha a májfunkció károsodott, az ammónia, amelyet a máj nem képes metabolizálni,az izomban Gln-vé alakul. Így a Gln nem mérgező ammónia transzporter a keringésben.7,9,10 a LOLA beadása után a szérum Gln szintje emelkedik az izom GS aktivitása miatt. Azonban a GLN és a laktát szintje a gerincfolyadékban nem emelkedik, ami megakadályozza az agyi ödéma kialakulását. Ez alátámasztja, hogy a Lola növeli a GLN szintézisét a periférián.20 az ammónia méregtelenítésének elsődleges mechanizmusa cirrhotikus betegeknél az ammónia felvétele, amely az izom által távozik a májból, majd ezt követően az izomban Gln-vé alakul.7,16 a LOLA fokozza az ornitin és az aszpartát transzaminázok hatását glutamát előállítására, amely elősegíti a Gln szintézisét a GS21 által (2.ábra).
karbamid ciklus.
a LOLA fokozza az ornitin és az aszpartát transzaminázok hatását az agyban és a perifériás szövetekben, hogy glutamátot termeljen, ami elősegíti a Gln szintézisét a GS által.
az ornitin áthalad a BBB-n, ami arra utal, hogy a központi idegrendszer az ornitin célpontja, de a hatásmechanizmusa nem ismert. A mentális állapot javulása a LOLA-kezelés után nem az ornitin központi idegrendszerre gyakorolt közvetlen hatásának eredménye, hanem az agy ammóniának való kitettségének csökkenése a szérum ammóniaszint csökkenése miatt.22
hatásosság
mivel klinikailag diagnosztizálják, a klinikai vizsgálatokban a kezelés hatékonyságának megállapításához a mentális állapotot tekintik az elsődleges eredménymérőnek. A HE objektív klinikai értékelését az elektroencefalogram, a P300 auditív kiváltott potenciálok és a PORTOSYSTEMIC encephalopathia index (PSEI) domináns gyakoriságának elemzésével végezzük. Ez az index tartalmazza az elektroencefalogram eredményeit, a number connection test (NCT) eredményeit, az asterixis fokát, a szérum ammónia szintjét és a mentális állapot értékelésének eredményeit. Mivel a minimális hepatikus encephalopathiának (MHE) nincsenek nyilvánvaló megnyilvánulásai a klinikai megfigyelők számára, az elsődleges eredménymérés a neuropszichológiai és neurofiziológiai vizsgálatok eredményein alapul.23
bizonyos esetekben epizodikus és megoldódott a kiváltó esemény eltávolításával, ami elengedhetetlenné teszi, hogy egy gyógyszer hatékonyságot mutasson a placebóval szemben, mielőtt annak hatásait összehasonlítanák az aktív kontroll hatásaival. A Lola fölénye a placebóval szemben, mint orális kezelés a HE kezelésére, emberi modellekben bizonyították.24-26
a Lola biohasznosulása,ha p.o. – t alkalmaznak, 82, 2 68%, 27, és az ilyen módon történő alkalmazás hatékonyságát Stauch et al.25 Ez a kutatócsoport összehasonlította a placebóval beadott p. o. LOLA hatékonyságát a magas fehérjetartalmú étrend által kiváltott hiperammonémia megelőzésében 66 krónikus I. vagy II.fokozatú HE-ben vagy MHE-ben szenvedő betegnél a West Haven kritériumok szerint. Tizennyolc gramm LOLA – t vagy 10 g fruktózt adtak naponta 14 egymást követő napon keresztül. Az elsődleges eredménymutatók az étkezés utáni ammónia koncentráció és az NCT teljesítmény, a másodlagos eredménymutatók pedig a mentális állapot és a PSEI voltak. A Lola jobb volt a placebónál az étkezés utáni ammóniaszint csökkentésében (p
Kircheis et al.19 összehasonlította az intravénás LOLA hatását a placebo hatásával 126 cirrhotikus, hyperammonaemiás, MHE vagy I. vagy II. fokozatú HE-ben szenvedő betegnél a West Haven kritériumok szerint. A Lola az NCT teljesítményét tekintve jobb volt a placebónál (p et al.,
mind az NCT-t, mind az elektroencefalográfiát alkalmazták az MHE diagnosztizálására. Ez megerősíti Stauch megállapítását, miszerint minél nagyobb a mentális állapot romlása, annál nagyobb a LOLA hatása.
a NADs-t az első választásnak tekintik a HE kezelésére. A NAD-ok a vastagbélre hatnak, lerövidítik a bél tranzitidejét és csökkentik a vastagbél pH-ját, ami csökkenti a nemionizált ammónia felszívódását és növeli az ammónia baktériumok általi asszimilációját.28 mivel a bizonyítékok azt mutatják, hogy az ammóniatermelésnek csak 15% – A származik a vastagbélből, a NADs hozzájárulása a hiperammonémia csökkentéséhez korlátozott.
az orális LOLA hatékonyságának összehasonlítása a laktulózéval 20 I. vagy II.fokozatú HE-t randomizáltak Po, et al., hogy 30 mL laktulózt vagy 9 mg LOLA-t kapjon orálisan 2 hétig. A kutatók véleménye szerint az adagokat 60 mL laktulózig és 18 mg LOLA-ig lehet beállítani.24 a kiindulási ammóniakoncentráció 120,4-ről 8,1-re 91-re csökkent.4 ~ 10 ~ g / dL (p
a LOLA hatásosságának és biztonságosságának meghatározására tervezett meta-analízis a He29 kezelésére Kircheis, Stauch és Poo vizsgálatait tartalmazta, és 212 beteg adatait elemezte.19,24,25 e jelentés szerint a placebóval összehasonlítva a LOLA A HE klinikai javulását eredményezte (RR, 1,89; 95% CI, 1,32-2,71; p = 0,0005). Az alcsoport analízise azt mutatta, hogy a Lola jobb volt a placebónál az I. és II. fokozatú HE-ben (RR = 1,87; 95% CI, 1,30-2,68; P
következtetések
jelenleg a terápia kizárólag a vastagbélben termelt ammónia mennyiségének csökkentésére összpontosít. A bizonyítékok azonban arra utalnak, hogy a bél eredetű ammóniának csak 15% – a termelődik a vastagbélben. Ezért nincs érvényes alap a NADs monoterápiaként történő alkalmazására a HE számára. A LOLA elősegíti a fő ammónia méregtelenítő útvonalak aktiválását és az ammónia tárolását az izmokban, mint glutamin, egy nem mérgező hordozó vegyület. Ezért a LOLA részt vesz az ammónia szisztémás eltávolításában, így kiváló terápiás alternatíva.
a p.o biohasznosulása. A LOLA 82,2 kb 28%,27 lehetővé teszi, hogy ezen az úton adják be a hatékonyság feláldozása nélkül. Elegendő bizonyíték támasztja alá a p. o. LOLA fölényét a placebóval szemben a HE kezelésében. Stauch és Kircheis tanulmányai azt sugallják, hogy a Lola hatékonysága nagyobb a szindróma súlyosabb formáiban, és további vizsgálatot igényel a Lola hatásainak a HE III.és IV. fokozatában.
kontrollált klinikai vizsgálatok, amelyek összehasonlították a p.o. LOLA-t a standard terápiával, azt mutatják, hogy a LOLA ugyanolyan hatékony, mint a NADs a HE kezelésében. A HE fő hatása nem a kezelési költség, hanem a csökkent túlélés és az életminőség. A LOLA alkalmazása hatékonynak bizonyult, nemcsak a hiperammonémia és a betegség súlyosságának csökkentésében, hanem a beteg észlelt életminőségének javításában is.
rövidítések
- •
ő: hepatikus encephalopathia.
- •
L-ornitin L-aszpartát.
- •
NADs: nem felszívódó diszacharidok.
- •
GS: glutamin szintetáz.
- •
Glutamin.
- •
PSEI: Portosystemic encephalopathy index.
- •
NCT: Number connection test.
- •
MHE: Minimal hepatic encephalopathy.
