IVMED-80, napi kétszeri szemcsepp az iVeena Delivery Systems által kifejlesztett keratoconus kezelésére, nemrégiben megkapta a ritka betegségek gyógyszerének megnevezését az FDA. Ez a gyógyszer réz alapú készítményével állítólag az első szemcsepp, amelyet a keratoconus kezelésére terveztek kiegészítő lézeres kezelés vagy műtéti beavatkozás nélkül. A humán klinikai vizsgálatok az év első felében kezdődnek.
a korai állatkísérletek azt mutatták,hogy a szemcsepp in vivo nyulakban centrális ellaposodást és fokozott szaruhártya-merevséget idézett elő (1.ábra), és humán tetemvizsgálatok kimutatták, hogy a készítmény ex vivo humán keratokonikus szaruhártyákban fokozza a lizil-oxidáz (LOX) aktivitást és a szaruhártya-merevséget.2 a szaruhártya alacsony LOX aktivitása mind genetikailag, mind biokémiailag összefügg a keratoconus kialakulásával.3 az IVMED – 80 készítmény a LOX kofaktorán alapul. E korai vizsgálatok részletes eredményeit májusban jelentik az ARVO-ban.
1. ábra. Az IVMED-80 hatékonyan csökkentette a szaruhártya dioptria mérését nyulakban a kontroll kezelésekhez képest. A szemcsepp a szaruhártya rugalmassági modulusának javulását érte el a kezelést követő 1-4 héten belül, a hagyományos CXL-hez hasonló szintre nyulakon végzett lézeres műtét után 1 évvel.
- korai vizsgálati eredmények
- klinikai vizsgálat célja
- inspiráció és innováció
- Kísérleti Szemcseppek: Egy lehetséges előrelépés a Keratoconus kezelésében
- egy konzervatív, nem invazív kezelés növelheti a szaruhártya biokémiai és biomechanikai rezisztenciáját az ectasia progressziójával szemben.
- a kapcsolat
- kísérleti szemcsepp KERATOCONUSRA
- Cosimo Mazzotta, MD, PhD
- Cosimo Mazzotta, MD, PhD
- Bala Ambati, MD
- Bala Ambati, MD
- Gerald Simmons
- Gerald Simmons
- Sarah Molokhia, PhD
- Sarah Molokhia, PhD
- Michael Burr, MS, MBA
- Michael Burr, MS, MBA
korai vizsgálati eredmények
a korai in vivo és ex vivo vizsgálatokat Sarah Molokhia, PhD, az iVeena kutatási és fejlesztési igazgatója vezette. A CRST-nek adott interjúban Dr. Molokhia elmondta, hogy mind az in vivo állatkísérletekben, mind a humán cadaver ex vivo vizsgálatokban az IVMED-80 a cseppek beadása után 6 héttel mutatott hatást. “Az állatokkal a topográfiát és a TOT képeket vizsgáltuk, és láttuk a szaruhártya ellaposodását és a szaruhártya biomechanikai szilárdságának növekedését. Az ex vivo keratokonikus humán szaruhártyákkal megvizsgáltuk a szaruhártya fibroblasztok LOX aktivitását, valamint a szaruhártya biomechanikáját—a szaruhártya stressz-törzs görbéit—, és eddig mindkét modellben 6 hetes vagy korábbi hatást tapasztaltunk” – mondta. “Jelenleg az adagolással dolgozunk, és jobban megértjük a koncentrációt és a kezelési rendet. Az 1-2a fázisú vizsgálat megkezdését tervezzük, elsősorban a biztonság érdekében, az elkövetkező 3-4 hónapban.”
klinikai vizsgálat célja
a közelgő klinikai vizsgálat célja annak megállapítása, hogy a kezelést a beteg egész életében alkalmazni kell-e, vagy van-e olyan dózis, amelyet egy ideig lehet bevenni a kollagén merevségének hosszú távú vagy tartós javítása érdekében. “Nagyon érdekel, hogy a hatás tartós-e; Meg akarom érteni, hogy a betegeknek mennyi ideig kell szedniük a cseppeket. A hatékonyság meglehetősen gyorsan jelentkezik, de a kérdés az, hogy ha a szemcsepp leáll, akkor a hatás véget ér?”Dr. Molokhia mondta. “Ennek a kérdésnek az egyik módja a klinikai vizsgálat megtervezése egy olyan karral, amely 6 hétig nyújt kezelést, a másik pedig hosszabb ideig tart” – magyarázta.
az emberi klinikai vizsgálatok enyhe vagy közepesen súlyos keratoconusban szenvedő betegek kezelésére irányulnak, és a próba adagolása naponta kétszer történik, Michael Burr, MS, MBA, az iVeena termékfejlesztési alelnöke szerint. “Úgy gondoljuk, hogy a betegség progressziójának több szakaszában is alkalmazható lesz” – mondta.
inspiráció és innováció
az IVMED-80 a cornea specialist és az iVeena alapítója, Bala Ambati, MD. Dr. Ambati, aki az Utah-i Egyetem Moran Eye Center of ophthalmology professzora, nagy érdeklődéssel követte a CXL klinikai vizsgálatokat, és azon kezdett gondolkodni, hogy lehet-e olyan szemcsepp megfogalmazása, amely ugyanolyan hatással lehet, mint a térhálósítás. Ha ez lehetséges lenne, indokolta, az eredmény nem invazív, viszonylag költséghatékony helyi terápia lenne a keratoconus kezelésére. Dr. Ambati azt mondta: “a farmakológiai térhálósítás lézer vagy műtét nélkül játékváltó lenne az orvosok és a krónikus betegségben szenvedő betegek számára, akiket jelenleg műtéttel kezelnek-epi—off-ez nagyon drága, időigényes és jelentős kockázatokkal jár.”
Kísérleti Szemcseppek: Egy lehetséges előrelépés a Keratoconus kezelésében
egy konzervatív, nem invazív kezelés növelheti a szaruhártya biokémiai és biomechanikai rezisztenciáját az ectasia progressziójával szemben.
írta: Cosimo Mazzotta, MD, PhD
az FDA nemrégiben Ritka Betegségek Gyógyszer státuszt adott az IVMED-80-nak (iVeena), szemcsepp a keratoconus kezelésére, műtéttől vagy lézeres kezeléstől függetlenül. Ez az új technológia a lizil-oxidáz (LOX) aktivitásának kofaktorán alapul. Az előzetes adatok szerint a szaruhártya alacsony LOX aktivitása összefügg a keratoconus kialakulásában szerepet játszó biokémiai patogenetikai tényezőkkel.1-3
a Lox-ot és négy LOX-szerű enzimet (LOXL1-4) tartalmazó lizil-oxidázok katalizálják a kollagén keresztkötések és az elasztin képződését, és szerepet játszanak a korral összefüggő szaruhártya-merevítésben, amely a keratoconus szinonimája. Bár a keratoconus patogenezise összetett és nem egyértelmű, az egyik jelenlegi hipotézis a kollagén rostok és az extracelluláris mátrix szervezetének és szerkezetének változásán alapul.
a szakirodalom szerint mind a négy LOX-szerű enzim jelen van a szaruhártya minden rétegében, valamint a limbusban és a kötőhártyában. A loxl2 alacsonyabb festési intenzitását immunhisztokémiai és Western blot analízissel találták keratoconus mintákban.1
a kapcsolat
a Lox és a keratoconus genetikai variánsainak összefüggését értékelő metaanalízis kimutatta, hogy két LOX variáns (rs2956540 és rs10519694) befolyásolhatja a keratoconus iránti egyéni érzékenységet; az eredmények azonban továbbra sem voltak meggyőzőek a populációk közötti nagy heterogenitás miatt.2 valójában a keratoconuson végzett nagyobb léptékű és többnemzetiségű genetikai vizsgálatok szükségesek ezen eredmények további validálásához.
a keratoconus és a kúp epithelium-specifikus génexpressziós szinttel rendelkező betegeknél a CXL utáni vizuális és keratometriai eredmények korrelációját értékelő legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a molekuláris tényezők, például a LOX preoperatív szintje segíti a CXL eredményeinek szöveti szintű megértését.3 a vizsgálat tisztázta a lokális molekuláris tényezők halmazának differenciális expresszióját a szaruhártya ektatikus kúpos területén, hogy feltárja a keratoconusra jellemző fokális szaruhártya gyengülésének funkcionális okát az emberi szaruhártya mintákban. A hámsejteket keratoconus betegekből (n = 66) gyűjtötték, akik CXL-kezelésen estek át a kúp csúcsáról és perifériájáról. A nonektatikus refraktív sebészeti betegek (n = 23) kontrollként szolgáltak.
az epitheliális génexpresszió arányát mindkét szem kúpjában és perifériájában kvantitatív polimeráz láncreakció analízissel becsülték meg, és korreláltak a klinikai adatokkal. A keratoconus betegek kúpcsúcsából származó epitheliumban emelkedett a gyulladásos faktorok tumor nekrózis faktora-a 6, az interlukin-6 és a mátrix metalloproteináz 9 (MMP-9) szintje, de csökkent a LOX. Ez a tanulmány az első bizonyíték arra, hogy megváltozott szaruhártya epithelium és stromális expressziója specifikus gének a szaruhártya kúp csúcsán fokális strukturális gyengeséget okoz a keratoconusban.
kísérleti szemcsepp KERATOCONUSRA
az iVeena szemcsepp humán keratokonikus szaruhártyára gyakorolt hatásának kísérleti eredményei a LOX aktivitás növekedését és a szaruhártya merevedését mutatták. Morfológiai bizonyítékok szerint nyulakban indukált központi szaruhártya-ellapulást mutattak ki az OCT szaruhártya-vizsgálatokon.
véleményem szerint ez a gyógyszer előrelépést jelenthet a konzervatív noninvazív keratoconus kezelésében, lehetővé téve a keratoconus progressziójának viszonylag költséghatékony kezelését első vonalbeli megközelítésként az ektatikus betegség spontán stabilitásának megszerzéséhez szükséges időre (35-40 év) vagy CXL-vel kombinálva. Ha önmagában nem elegendő, az IVMED-80 biokémiai kezelés kombinálható mind az epithelium-off, mind az epithelium-on CXL-lel. Különösen, ha a klinikai eredmények biztonságosságot és hatékonyságot mutatnak, ez a terápia nem invazív módszer lehet a progresszív keratoconus kezelésére vagy az epithelium-on CXL adjuváns kezelésére, javítva annak hatékonyságát és csökkentve az epithelium eltávolításának mellékhatásait, mint például a szaruhártya fertőzések, posztoperatív fájdalom és sebekkel kapcsolatos szövődmények.
Point-of-care tesztekre van szükség a LOX-szintek specifikus koncentrációjának kimutatásához a keratoconus progressziójának és a kombinált terápiákra adott válasz előrejelzéséhez.
1. Dudakova L Sasaki T, Liskova P, Palos M, Jirsova K. Lizil-oxidáz-szerű enzimek jelenléte a humán kontrollban és a keratokonikus szaruhártyákban. Histol Histopathol. 2016; 31(1):63-71.
2. Zhang J, Zhang L, Hong J és mtsai. A LOX gyakori variánsainak társulása a keratoconusszal: metaanalízis. PLoS One. 2015;10(12): e0145815.
3. Pahuja N, Kumar NR, Shroff R és mtsai. Az extracelluláris mátrix és a gyulladásos gének differenciális molekuláris expressziója a szaruhártya kúp csúcsán a keratoconus fókuszgyengülését eredményezi. Invest Oftalmol Vis Sci. 2016;57(13):5372-5382.
Cosimo Mazzotta, MD, PhD
Cosimo Mazzotta, MD, PhD
- a szaruhártya patológiájának adjunktusa, posztgraduális szemészeti Iskola, Orvostudományi, sebészeti és idegtudományi Tanszék, Sienai Egyetem, Olaszország
- igazgató, Siena térhálósító Központ, Ocu-orvosi látás
- [email protected]
- pénzügyi közzététel: nincs elismerve
az FDA Orphan Drug Act egy sor előnnyel jár, amelyek célja a ritka betegségek kezelésének fejlesztése. Ezek az előnyök magukban foglalhatják a klinikai vizsgálatok költségeinek ellentételezésére szolgáló adójóváírásokat és a jóváhagyást követő piaci kizárólagosságot.
Gerald Simmons, az iVeena vezérigazgatója megjegyezte, hogy az FDA ritka betegségek gyógyszereinek megnevezése meglehetősen jelentős. “Ez lényegében azt jelenti, hogy képesnek kell lennünk a termék forgalomba hozatalára, és ha az FDA jóváhagyja, ez azt jelenti, hogy kizárólagos jogunk van a keratoconus szemcsepp forgalmazására 7 évig. Egyetlen más vállalat sem lenne képes hasonló lokális szemcseppet forgalmazni a keratoconus számára ebben az időszakban. Ez a kizárólagosság rendkívül értékes, mert kiküszöböli a verseny lehetőségét ebben az időkeretben, és ez felbecsülhetetlen, különösen egy olyan kis feltörekvő vállalat számára, mint a miénk.”Azt mondja, hogy egy leendő vállalati engedélyes számára is erőteljes, mert” ha ezt a terméket egy nagy gyógyszeripari cégnek engedélyeznénk, akkor ugyanazt a kizárólagosságot biztosítaná.”
Burr Úr azt javasolta, hogy az árva megnevezésnek íratlan előnyei is vannak. “Amit a ritka betegségek gyógyszereinek megnevezése tesz a vállalatunk számára, az azonnal hitelességet ad nekünk, mert az FDA validációs jelét képviseli, hogy valóban kifejlesztettünk valamit, ami óriási potenciállal rendelkezik.”
1. Adatok az aktában; iVeena.
2. Adatok az aktában; iVeena.
3. Bykhovskaya Y, Li X, Epifantseva I, et al. Családi és esetkontroll vizsgálatokban a lizil-oxidáz (LOX) gén variációja összefügg a keratoconusszal. Invest Oftalmol Vis Sci. 2012;53(7):4152-4157.
Bala Ambati, MD
Bala Ambati, MD
- alapító és elnök, iVeena szállítási rendszerek
- szemészeti professzor, Moran Eye Center, Utah Egyetem
- [email protected]
- pénzügyi közzététel: részvénytulajdonos és tanácsadó (iVeena Delivery Systems)
Gerald Simmons
Gerald Simmons
- vezérigazgató, iVeena Delivery Systems
- [email protected]
- pénzügyi közzététel: Alkalmazott (iVeena Delivery Systems)
Sarah Molokhia, PhD
Sarah Molokhia, PhD
- kutatási és fejlesztési igazgató, iVeena szállítási rendszerek
- adjunktus adjunktus, Utahi Egyetem Orvostudományi Kar
- [email protected]
- pénzügyi közzététel: Alkalmazott (iVeena Delivery Systems)
Michael Burr, MS, MBA
Michael Burr, MS, MBA
- Iveena Delivery Systems termékfejlesztési alelnöke
- [email protected]
- pénzügyi közzététel: alkalmazott (iVeena szállítási rendszerek)
