Frontiers in Pediatrics

Epidemiology

a Kawasaki Disease (KD) epidemiológiai és klinikai jellemzői erősen támogatják a fertőző etiológiát. A KD klinikai jellemzői, beleértve a lázat, a kiütést, a nyálkahártya elváltozásait, a conjunctiva erythemát és a cervicalis lymphadenopathiát, mind kompatibilisek egy fertőző betegséggel, és számos gyakori (túlnyomórészt vírusos) fertőzés szükségszerűen szerepel a KD differenciáldiagnózisában.

a Kawasaki-betegség (KD) világméretű betegség, változó előfordulási arányokkal, amelyek elsősorban a különböző országok lakosságának faji összetételét tükrözik. A KD legmagasabb előfordulási gyakorisága Japánban van, és ez folyamatosan nőtt, évente 308,0 / 100 000 5 év alatti gyermek 2014-ben (1). Japánban 65 gyermekből egy 5 éves korban alakul ki KD. A második legmagasabb jelentett Arány 199,7 / 100 000 < 5 éves volt 2014-ben Dél-Koreában (2), míg Tajvan a harmadik legmagasabb, 82,8 / 100 000 < 5 éves 2010-ben (3). A túlnyomórészt nem Ázsiai népességű országokban a szokásos éves arány 10-20 / 100 000 < 5 éves (4).

Japánban több mint 15 979 KD-esetet jelentettek 2015-ben, a helyi klaszterek általában előfordultak, ellentétben az Országos járványokkal, amelyek 1979-ben, 1982-ben és 1985-86-ban fordultak elő (1, 5). Azokban a járványokban, hullámszerű terjedésnek tűnt az egyik prefektúrából a szomszédosba, egy olyan minta, amely nagyon hasonló a specifikus vírusos betegségek, például a kanyaró terjedéséhez, például, Japánban, így erősen támogatja a KD fertőző etiológiáját. Hawaii-ban, összetett többfajú és többnemzetiségű lakosságával, a teljes éves KD-előfordulás körülbelül 50,4/100 000 < 5 év / év; a Hawaii-I Japán etnikai gyermekek esetében ez az arány körülbelül 210,5, a kaukázusiak esetében pedig körülbelül 13,7, közepes arányban az őshonos Hawaii, kínai, filippínó és más ázsiai származású gyermekek esetében (6). Az etnikai-specifikus arányok nagyon feltűnő különbségei a fogékonyság nagyon erős genetikai alapjára utalnak.

a férfi: női KD betegek aránya megközelítőleg 1,5:1 gyakorlatilag minden országban (1, 4), és a KD súlyos kardiális szövődményei még szignifikánsan felülreprezentáltak a férfiaknál. A férfiak túlsúlyának alapja nem világos, de hasonló a sok fertőző betegségben megfigyelthez.

a Kawasaki-betegség (KD) feltűnő életkor-eloszlással rendelkezik, az esetek csaknem 100% – a gyermekeknél, 80% – a <5 éves gyermekeknél, 50% – a pedig < 2 éves gyermekeknél fordul elő. Egy nemrégiben végzett Japán felmérésben az esetek 0,7% – a volt 10 éves (1). A KD életkor-előfordulási görbéje segíthet a kockázati tényezők tisztázásában, és kompatibilisnek tűnik egy mindenütt jelen lévő, erősen átvihető fertőző ágenssel, és hasonló a légzőszervi syncytial vírus (RSV) esetében megfigyelthez. A KD csúcskora körülbelül 10-11 hónapos élet, viszonylag alacsony előfordulási gyakorisággal az első 6 hónapban, ami mind a transzplacentális immunitás lehetőségére utal, amint azt sok klasszikus fertőző betegség, valamint fokozatosan növekvő fokú immunitás a KD-szerrel szemben egész gyermekkorban.

a KD szezonalitása, a téli csúcsok Japánban és a téli-tavaszi túlsúly az Egyesült Államokban és sok más mérsékelt térségben erősen utal a vírusos (valószínűleg légúti vírus) etiológiára (4, 7). Egyes jelentések nyári és téli csúcsokat (Peking és Sanghaj), vagy tavaszi csúcsokat (Szecsuán és Hongkong) javasoltak, míg Hawaiiban nem észleltek egyértelmű szezonalitást (6), és a téli túlsúlyt legalább néhány déli félteke országból jelentették. A megfigyelt szezonalitás ellenére a legtöbb területen a szórványos eseteket egész évben felismerik, némileg ellentétben a sok erősen átvihető légúti vírusos betegségnél gyakran tapasztalt szokásos mintákkal. A visszatérő KD egy új betegség, amely megfelel a KD kritériumoknak, legalább 3 hónapon belül, általában 2 éven belül a KD kezdeti epizódja után, amikor a gyulladásos markerek szintje teljesen normalizálódott. A kiújulás az összes KD-s beteg körülbelül 1% – ánál vagy annál kevesebbnél, az ázsiai etnikumú betegek legfeljebb 3% – ánál fordul elő (8).

a KD kitörése során a japán Mikayo-szigeten, 1980-1981-ben (akkoriban meglehetősen elszigetelt ~80 000 populáció) 9 KD-esetet diagnosztizáltak 1 hónap alatt, és 4 esetben szoros földrajzi és társadalmi kapcsolat állt fenn, támogatva a KD etiológiai ágens közvetlen személyről emberre történő átvitelének lehetőségét (9). Bár korlátozott egyéb közvetlen bizonyíték van arra, hogy a KD személyről emberre továbbítható, például napközi környezetben, sok közvetett bizonyíték támasztja alá a fertőző etiológiát genetikailag fogékony egyénekkel, amelyek a KD klinikai jellemzőit mutatják, mások pedig triviálisak vagy nincsenek tüneteik. Testvérek, ikrek vagy más kapcsolattartók egyidejű vagy egymást követő eseteiről számoltak be, különösen a japán járványok idején (10). Japánban a másodlagos testvéresetek lényegesen magasabb arányban fordulnak elő, mint az Általános gyermekkori népesség. A testvéres eseteket gyakrabban jelentik ikreknél, mint nem ikreknél, ami mind a genetikai fogékonyságra, mind az emberről emberre történő átvitelre utal. A japán családi adatok azt sugallják, hogy a testvéresetek általában ugyanazon a napon csoportosulnak, mint az indexes eset, vagy 7 nappal később (11).

a KD-ben a kontrollokhoz képest megnövekedett előfordulási gyakoriságot az 1980-as években számos járványvizsgálatban dokumentálták (12, 13). A fent említett epidemiológiai jellemzőkkel együtt, a KD-re jellemző klinikai jellemzők is határozottan arra utalnak, hogy egy fertőző ágens, talán olyan, amelyet még nem azonosítottak emberi kórokozóként, etiológiailag összefügg a KD-vel.

patogenezis

a KD fent leírt epidemiológiai jellemzői erősen támogatják a fertőzést mindenütt jelenlévő szerrel, amely általában tünetmentes fertőzést eredményez, de KD-t okoz a genetikailag hajlamos gyermekek kis részhalmazában. A járványok előfordulása és a KD földrajzi hullámszerű terjedése járványok során etiológiaként egy jelenleg ismeretlen egyetlen ágenst vagy szorosan kapcsolódó ágenscsoportot támogat. Az, hogy a KD-betegek nem reagálnak az antibiotikum-terápiára, a vírus etiológiáját valószínűbbé teszi, mint a bakteriális okot. Ezenkívül a CD8 T-sejtek prevalenciája a gyulladásos infiltrátumban, valamint a citotoxikus T-sejt és az interferon útvonal génjeinek felszabályozása a KD-ben elhunyt gyermekek koszorúér artériáiban nagyon utal a vírus etiológiájára (14, 15).

oligoklonális IgA választ fedeztünk fel a KD-ben elhunyt gyermekek koszorúereiben, és “első generációs” KD szintetikus antitesteket készítettünk oligoklonális IgA nehéz láncok véletlenszerű könnyű láncokkal (16-19). Ezek az” első generációs ” antitestek antigént detektáltak a KD tüdő csillós bronchiális epitheliumában és a KD makrofágjainak egy részhalmazában, de nem a csecsemő kontroll szöveteiben immunhisztokémiával; a tüdőben lévő antigén az intracitoplazmatikus befogadási testekre lokalizálódott, amelyeket fehérje és RNS foltok segítségével azonosítottak (20-22). Az inklúziós testeket az Egyesült Államokból és Japánból származó gyermekeknél azonosították egyetlen monoklonális antitest felhasználásával, ami erősen arra utal, hogy egyetlen fertőző ágens volt az oka (20, 22, 23). A befogadási testeket néhány KD-s gyermeknél is azonosítani lehet, akik hónapokkal vagy évekkel a megjelenés után haltak meg (21). Az akut fázisú KD tüdőminták további vizsgálata során transzmissziós elektronmikroszkóppal kimutatták az interferon útvonal génjeinek és vírusszerű részecskéinek szabályozását az inklúziós testek közvetlen közelében (23). Ezek az antitestek azonban nem azonosították a specifikus antigént Western blot és immunprecipitációs vizsgálatokkal, valószínűleg azért, mert ezekben az “első generációs” antitestekben nincsenek rokon nehéz és könnyű láncpartnerek. Ezt a problémát a közelmúltban sikerült leküzdeni az akut KD perifériás vér plazmablasztjaiból származó “második generációs” antitestek előállításával, amelyek magukban foglalják a rokon könnyű és nehéz láncpartnereket, és nagy ígéretet mutatnak a specifikus antigén azonosításában (24).

az egyik elmélet, amelyet jelenleg egyesek kedvelnek, az, hogy a KD a genetikailag hajlamos gazdaszervezet fertőző ágenseinek bármelyikével való fertőzésből származhat, és egyes kutatók immunhibát javasolnak a KD gyermekeknél. Úgy gondoljuk, hogy ezek az elméletek nem magyarázzák a KD epidemiológiai eredményeit. Ha több ágens okozhat KD-t, járványok vagy nem figyelhetők meg, vagy gondos epidemiológiai vizsgálat során meghatározott ismert fertőző ágenseket azonosítanak a járványokkal kapcsolatban. Valójában, a járványok és járványok során a KD nem társult az ismert fertőző ágensekkel, annak ellenére, hogy az epidemiológusok gondosan tanulmányozták Japánban, az Egyesült Államokban a betegségellenőrzési központokban és más nemzetekben (5, 12, 13, 25). Ha több ágens bármelyike KD-t okozhat, akkor lényegesen magasabb ismétlődési arány valószínű, mint az Egyesült Államokban és Japánban megfigyelt 1-3%. Mivel a betegek túlnyomó többségénél nem alakulnak ki más egészségügyi problémák a KD után, az immunhiány nagyon valószínűtlennek tűnik.

vizsgálataink, amelyek az antigén által vezérelt IgA immunválaszt mutatják akut KD-ben, valamint a KD antigén jelenlétét a KD bronchiális epitheliumban lévő intracitoplazmatikus inklúziós testekben, a KD patogenezisének következő modelljéhez vezetnek (1.ábra). Javasoljuk, hogy egy jelenleg azonosítatlan (valószínűleg “új”) RNS vírus megfertőzi a csillós hörgőhámot, tünetmentes fertőzést okozva a legtöbb egyénnél, a KD-t pedig a genetikailag hajlamos gyermekek kis részhalmazában. A < 6 hónapos gyermekek kevésbé érzékenyek a passzív anyai antitest miatt. A vírus szórványos KD-eseteket vagy járványokat okozhat. Az ágens perzisztens maradhat a citoplazmatikus inklúziós testekben, szakaszosan leválva a korábban fertőzött egyének légzőrendszerébe. Ez adja meg a véráramba keresztül makrofágok és cél különösen a koszorúerek és más helyeken. Antigén-specifikus IgA plazma sejtek (17, 19, 20, 22, 23) a CD8 T-sejtek (14, 15, 26) reagálnak a fertőzésre, de a koszorúerek károsodhatnak. A mindenütt jelenlévő KD-szerre irányított specifikus antitestek biztosítása megmagyarázhatja az intravénás gammaglobulin (IVIG) hatékonyságát a KD kezelésében. Ezek a specifikus antitestek azért vannak jelen az IVIG – ben, mert a legtöbb felnőtt donor tünetmentesen fertőzött volt fiatal gyermekkorban, ami az idősebb gyermekeknél a csökkent prevalenciát, a felnőtteknél pedig a KD ritkaságát magyarázza. A fertőzés után a KD-s betegek 97-99% – a immunis a szerrel szemben, és nem ismétlődik meg a KD. A szer elterjedhet a populáción keresztül akár tünetmentes elsődleges fertőzéssel rendelkező közösségi kapcsolatokból, különösen a téli-tavaszi időszakban, vagy egy korábban fertőzött szoros kapcsolatból, majd szakaszosan leveti a szert, ami más évszakokban eseteket eredményez. Hisszük, hogy modellünk, bár spekulatív, sokkal jobban illeszkedik a KD klinikai és epidemiológiai eredményeihez, mint a jelenleg javasolt spekulatív modellek.

1. ábra. A KD patogenezisének javasolt modellje.

a KD etiológiájának azonosítása a legfontosabb kutatási cél a területen. Ezzel az információval diagnosztikai teszt fejleszthető, a terápia javítható, a megelőzés lehetővé válik. Remélhetőleg a közeljövőben az etiológia felfedezhető a KD-betegek B-sejt immunválaszából származó szintetikus antitestek felhasználásával a kiváltó szerre.

szerzői hozzájárulások

az AR és az SS egyaránt hozzájárultak a tárgyalt témák megfogalmazásához és a mű szerzéséhez.

összeférhetetlenségi nyilatkozat

a szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.