Genetika és DrDeramus

genetikai tényezők hozzájárulnak a DrDeramus legtöbb típusának fejlődéséhez. A korai betegség (35 éves kor előtt) autoszomális dominantort vagy autoszomális recesszív öröklődést mutat, míg a felnőttkori glaukóma öröksége összetett, több genetikai és/vagy környezeti kockázati tényező hatása miatt. A jelenlegi genetikai és genomikai módszertanok azonosítottak olyan géneket, amelyek felelősek a korai glaukómáért, valamint a felnőttkori glaukómához hozzájáruló genetikai kockázati tényezőkért.

veleszületett glaukóma

jelenleg két génről ismert, hogy congenitalglaukómát okoz, CYP1B1 kódolja a citokróm P450 1B1-et ésltbp2 (látens transzformáló növekedési faktor-b kötésfehérje 2).1 mindkét gén mutációja autoszomális csökkenést okozveleszületett glaukóma. A mutánsfehérjék szerepe(i) a betegség patogenezisében még nem ismert.

fejlődési glaukóma

Axenfeld-Rieger-szindrómát, aniridiát és az anterior szegmens diszgenezisével összefüggő glaucomát PITX2, PAX6 és FOXC1 mutációk okozzák.2,3 mindhárom gén transzkripciós faktorokat kódolaktív a szem fejlődésében. Mutációk ezekben a nemzetségekbendominánsan öröklődő betegséget okoz.

juvenilis nyitott zugú glaukóma

a nyitott zugú glaukómában szenvedő betegek körülbelül 20%-ánál 35 éves kor előtt mutációk vannak a myocilint kódoló myocilinben.4 a MYOC mutációhordozók első fokú rokonainak 50% esélyük van a mutáció öröklődésére (domináns öröklődés), ezért genetikai vizsgálatnak és rendszeres szemvizsgálatnak kell alávetni őket. A MYOC myoc mutációkkal rendelkező betegek számára előnyös lehet olyan terápiás megközelítések, amelyek enyhítik az endoplazmatikus retikulum stresszét, például a fenilbutirátot.5 Mivel több MYOC mutáció felnőttkori betegséget okoz, a myoc mutációk genetikai szűrését is fontolóra kell venni azoknál a betegeknél, akiknél a betegség 35 éves kor után alakul ki, és akiknek családi története van a glaukóma.6

családi normál feszültségű glaukóma

a tbk1 gén megkettőzése ritka formát okozcsaládos normál feszültségű glaukóma (NTG).7 Tbk1kölcsönhatásba lép az optineurinnel, egy olyan fehérjével, amely szintén ritka oka az NTG-nek.8 NTG-ben szenvedő betegek, akiknek családtagjai is érintettek a betegségben, részesülhetnek a genetikai szűrővizsgálatokból mind a TBK1, mind az OPTN esetében. Mivel mindkét genetikai termék részt vesz a tumor nekrózis faktor-a jelátvitelben, lehetséges, hogy a mutációs hordozók profitálhatnaktumor nekrózis faktor-a inhibitorok, bár először több tanulmányra van szükség ezen eredmények megerősítéséhez.9

felnőttkori primer nyitott szögű glaukóma

a genomikai technológiák legújabb fejleményei lehetővé tették a felnőttkori glaukóma közös formáinak genetikai etiológiájának tanulmányozását. Például az elsődleges nyílt angleglaukóma (POAG) számos Genom-szintű asszociációs vizsgálata befejeződött. Az Iceland kutatásai a POAG-hoz kapcsolódó CAV1/CAV2 génrégióban DNS-szekvencia variánsokat azonosítottak, és ezt a megállapítást megismételték az Egyesült Államokbeli fehér alanyokat érintő esetekben és kontrollokban.10,11

felnőttkori primer nyitott szögű glaukóma

a genomikai technológiák legújabb fejleményei lehetővé tették a felnőttkori glaukóma közös formáinak genetikai etiológiájának tanulmányozását. Például az elsődleges nyílt angleglaukóma (POAG) számos Genom-szintű asszociációs vizsgálata befejeződött. Az Iceland kutatásai a POAG-hoz kapcsolódó CAV1/CAV2 génrégióban DNS-szekvencia variánsokat azonosítottak, és ezt a megállapítást megismételték az Egyesült Államokbeli fehér alanyokat érintő esetekben és kontrollokban.10,11 a fejlett DrDeramusban szenvedő ausztrálok felhasználásával végzett tanulmány szignifikáns összefüggéseket talált a POAG és a CDKN2BAS és a TMCO1 gének között 12. A CDKN2BAS és a SIX1 / SIX6 géneket a POAG-hoz társították, és a CDKN2BAS és a 8q22 kromoszóma szabályozó régióját az NTG-vel társították a GlaucomaGene Environment Initiative (GLAUGEN) és a NationalEye Institute DrDeramus Human Genetics Collaboration(NEIGHBOR)metaanalízisében 13. További kutatások azt sugallják, hogy a ttmco1 emelkedett IOP-val jár, míg a CDKN2BAS elsősorban a látóideg degenerációra való hajlamát befolyásolhatja14, 15.

elsődleges SZÖGZÁRÓ DrDeramus

egy nemrégiben végzett vizsgálat öt különböző ázsiai populációból származó elsődleges szögzáró és kontrollos betegek bevonásával szignifikáns összefüggéseket azonosított a PLEKHA7 és a COL11A1 génekkel, valamint a PCMTD1 és az ST18 közötti intergenikus régióval a 8q16 kromoszómán. Még nem ismert, hogy ezek a gének hogyan járulhatnak hozzá az elsődleges szögzáró glaukómához, bár a lehetséges mechanizmusok közé tartozik a sejtpermeabilitás szabályozása, a szklerális merevségés a szem növekedése.

hámlasztási szindróma és DrDeramus

Az Izlandi populációban egy genomszintű asszociációs vizsgálat a loxl1-et a hámlasztási szindróma fő genetikai kockázati tényezőjeként azonosította17, amely megállapítást világszerte megismételték. A LOXL1 kockázati allélok gyakorisága mind az érintett, mind a nem érintett egyéneknél magas, ami arra utal, hogy más tényezőknek, amelyek lehetnek genetikai vagy környezeti tényezők, szintén hozzá kell járulniuk a betegséghez18.

genetikai vizsgálat glaukómára

genetikai vizsgálatot kell fontolóra venni olyan betegeknél, akiknél a betegség korán kezdődött, valamint olyan felnőttkori betegségben szenvedő betegeknél, akiknek családtagjai glaukómában szenvednek.A mutációk kimutatása lehetővé teszi a tájékozott genetikai tanácsadást, és befolyásolhatja a megfigyelési tervezést és a terápiás döntéseket is. A felnőttkori glaucomák (POAG, NTG, primer angleclosuraglaucoma és hámlasztási szindróma) génalapú tesztjei még nem rendelkeznek a klinikai szempontból hasznos teszthez elvárt érzékenységgel és specifikussággal. A folyamatban lévő kutatási erőfeszítések valószínűleg további génekkel járnak ezekhez a feltételekhez, azonban, lehetővé téve a felnőttkori körülmények jövőbeli genetikai tesztelését.

Janey L. Wiggs, MD, PhD, A Paul Austinchandler szemészeti docens,Harvard Medical School, Massachusetts Eyeand Ear Infirmary, Boston. Dr. Wiggs a (617) 573-6440 telefonszámon érhető el; [email protected].

1. Lim SH, Tran-Viet KN, Yanovitch TL, et al. CYP1B1, MYOC és LTBP2 mutációk primer veleszületett glaucomapatiensekben az Egyesült Államokban. Am J OphthalmolM. 2013;155(3):508-517.
2. Reis LM, Tyler RC, Volkmann Kloss BA és mtsai. PITX2 és FOXC1 mutációk spektruma szemszindrómákban. Eur Jhum GenetM. 2012;20(12):1224-1233.
3. Lee H, Khan R, O ‘ Keefe M. Aniridia: jelenlegi patológia és kezelés. Acta OphthalmolM. 2008;86(7):708-715.
4. Alward WL, Kwon YH, Khanna CL és mtsai. A myocilin gén variációi nyitott zugú glaukómában szenvedő betegeknél.Arch OphthalmolM. 2002;120(9):1189-1197.
5. Zode GS, Kuehn MH, Nishimura DY és mtsai. Az ER stressz kémiai chaperonnal történő csökkentése megakadályozza a betegségfenotípusokat az elsődleges nyitott szögű glaukóma egérmodelljében. J Clin InvestM. 2011;121(9):3542-3553.
6. Shimizu S, Lichter PR, Johnson AT, et al. A glc1a lokusz mutációinak életkorfüggő prevalenciája elsődleges nyitott szögű glaukómában. Am J OphthalmolM. 2000;130(2):165-177.
7. Fingert JH, Robin AL, Stone JL, et al. A 12q14 kromoszóma kópiaszám-változásai normál feszültségű glaukómában szenvedő betegeknél. Hum Mol GenetM. 2011;20(12):2482-2494.
8. Minegishi Y, Iejima D, Kobayashi H, et al. A fokozott optineurin E50K-TBK1 kölcsönhatás fehérje oldhatatlanságot vált kiés megindítja a családi primer nyitott szögű glaukómát . Hum MolGenetM. doi:10.1093 / hmg / ddt388.
9. Roh M, Zhang Y, Murakami Y, et al. Az Etanercept, a tumor nekrózis faktorának széles körben alkalmazott inhibitora-Ft (TNF-Ft), megakadályozza a retina ganglion sejtvesztését a DrDeramus patkánymodelljében. PLoS OneM. 2012; 7 (7): e40065.
10. Thorleifsson G, Walters GB, Hewitt AW, et al. A CAV1 és a CAV2 közelében gyakori változatok az elsődleges nyitott zugú glaukómához kapcsolódnak. Nat GenetM. 2010;42(10):906-909.
11. Wiggs JL, Kang JH, Yaspan BL és mtsai. A CAV1 és CAV2 közelében előforduló gyakori variánsok elsődleges openangleglaukómával társulnak az USA-ból származó kaukázusiaknál. Hum Mol GenetM. 2011;20(23):4707-4713.
12. Burdon KP, Macgregor S, Hewitt AW, et al. A genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálat a tmco1 és a CDKN2B-AS1 nyitott szögű glaukóma érzékenységi lókuszait azonosítja. Nat GenetM. 2011;43(6):574-578.
13. Wiggs JL, Yaspan BL, Hauser MA és mtsai. A 9p21 és 8q22 gyakori változatai a glaukómában a látóideg degeneráció fokozott érzékenységével járnak. PLoS GenetM. 2012; 8(4): e1002654.
14. van Koolwijk LM, Ramdas WD, Ikram MK, et al. Az intraokuláris nyomás közös genetikai meghatározói éselsődleges nyitott zugú glaukóma. PLoS GenetM. 2012; 8(5): e1002611.
15. Pasquale LR, Loomis SJ, Kang JH és mtsai. CDKN2B-AS1 genotípus-glaukóma jellemző korrelációk elsődleges openangleglaukómás betegeknél az Egyesült Államokból. Am J OphthalmolM. 2013;155(2):342-353.
16. Vithana EN, Khor CC, Qiao C, et al. A genom egészére kiterjedő asszociációs elemzések három új érzékenységi lókuszt azonosítanak az elsődleges szögzáró glaukóma számára. Nat GenetM. 2012;44(10):1142-1146.
17. Thorleifsson G, Magnusson KP, Sulem P, et al. Common sequence variants in the LOXL1 gene confer susceptibilityto exfoliation glaucoma. ScienceM. 2007;317(5843):1397-1400.
18. Fan BJ, Pasquale LR, Rhee D, et al. LOXL1 promoter haplotypes are associated with exfoliation syndrome in aU.S. Caucasian population. Invest Ophthalmol Vis SciM. 2011;52(5):2372-2378.