Charlotte Bath
február 25, 2019
néhány előrehaladott fej-és nyaki rákban szenvedő beteg tartós válaszokat érhet el immunterápiával, és a legújabb vizsgálati eredmények azt sugallják, hogy az első vonalbeli immunterápia növelheti a túlélést visszatérő vagy áttétes betegségben szenvedő betegek körében. Azonban továbbra is aggályok merülnek fel a kezelés által leginkább előnyös betegek kiválasztásával és a kezeléssel kapcsolatos toxicitás kezelésével kapcsolatban. A fej-és nyakrák immunterápiájának alkalmazásával kapcsolatos előrelépéseket és aggodalmakat a 2018-as multidiszciplináris fej-és Nyakszimpóziumon vizsgálták, amelyet a Robert H. Lurie átfogó Rákközpont és a Feinberg Orvostudományi Iskola, Northwestern University, Chicago támogatott.1-3
Tanguy Seiwert, MD
“most van néhány metasztatikus fej-és nyaki rákban szenvedő betegünk, akik 4 évvel az immunterápiából származnak, ami korábban nem volt hallható” – mondta Tanguy Seiwert, MD, a Chicagói Orvostudományi Egyetem Hematológiai és onkológiai részlegének egyetemi adjunktusa. Végül az immunterápia ” meg fog változtatni mindent, amit teszünk, valószínűleg sok ráktípus esetében, és határozottan a fej-és nyaki rák esetében.”
válaszok időtartama
JEFFREY A. SOSMAN, MD, orvosprofesszor, Robert H. Lurie átfogó Rákközpont Northwestern University, áttekintette a mérföldkövek a fejlesztés immunellenőrző gátlók többféle rák. Az anticitotoxikus T-limfocita–asszociált protein 4 (Anti–CTLA-4) szerek tesztelésekor megjegyezte: “a legfontosabb megállapítás nem az volt, hogy hány beteg reagált, mert a kezdeti vizsgálatban ez körülbelül 10-15% volt.”Ez volt a” potenciálisan egész életen át tartó ” előny azok között, akik válaszoltak.
Jeffrey A. Sosman, MD
Hasonlóképpen, az anti-programozott sejthalál protein 1 (anti-PD-1) szer nivolumab, “az igazi fő megállapítás nem a válaszarány” – mondta Dr. Sosman. “Ez a válaszok időtartama.”Ezek a válaszok folyamatban vannak, és sok betegnél fennmaradnak a kezelés folytatása nélkül. “Még nem ismert, hogy a betegeknek mennyi ideig kell kezelniük a terápiát” – tette hozzá.
az immunterápia nem működik mindenki számára, ismerte el Dr. Seiwert, de amikor működik, “az a beteg soha nem fogja elfelejteni. Ezek a kezelések nem keresztrezisztensek más módszerekkel, beleértve a kemoterápiát vagy a sugárterápiát, és tartósságuk van, ami különbözik minden mástól.”
Ugrás az első sor beállítására?
” egészen a közelmúltig a helyzet meglehetősen szomorú volt a metasztatikus fej-és nyaki rákban szenvedő betegek számára ” – jegyezte meg Dr. Seiwert. “Sok beteget gyógyítunk előre, de nem vagyunk túl jól, ha a betegség áttétes.”A cetuximabot használó válaszarány” csak körülbelül 10% ” – jelentette. “A progressziómentes túlélés körülbelül 2 hónap volt a cetuximabbal. A teljes túlélés körülbelül 6 hónap volt. A hatékony kezelés nagy kielégítetlen igény volt.”
” most van néhány metasztatikus fej-és nyaki rákban szenvedő betegünk, akik 4 évvel az immunterápiából származnak, ami korábban ismeretlen volt.”
-Tanguy Seiwert, MDTweet ez az idézet
két ellenőrzőpont-inhibitort, a nivolumabot és a pembrolizumabot engedélyeztek olyan betegek számára, akiknek a fej és a nyak visszatérő, nem reszekábilis vagy metasztatikus laphámsejtes karcinómája van, és a betegség progressziója platina tartalmú kemoterápián vagy azt követően. Dr. Seiwert azonban megjegyezte, hogy a közeljövőben a pembrolizumab “előreléphet az első sorba.”
a KEYNOTE-048 vizsgálat eredményei, amelyeket az Európai Orvosi Onkológiai Társaság (ESMO) 2018 kongresszusán jelentettek,4 azt mutatták, hogy az előrehaladott fej-és nyaki rákban szenvedő betegek teljes túlélése jelentősen javult az első vonalbeli pembrolizumab önmagában történő alkalmazásával, összehasonlítva a platina, a fluorouracil és a cetuximab szokásos extrém kezelési rendjével. A programozott sejthalál ligandum 1 (PD-L1) magas expressziójú betegek körében a teljes túlélés 14,9 hónap volt a 10-hez képest.7 hónap az extrém kezelés esetén-39% – os javulás. Alacsony PD-1 expresszióval rendelkező betegek esetében a teljes túlélés 12,3 hónap volt, szemben az extrém kezelés 10,3 hónapjával—22% – os javulás.
“ezeknek a kezeléseknek a korábbi előrehaladása értelme” – mondta Dr. Seiwert. “Ha az immunterápiás szereket előre mozgatja az erősen immunhiányos betegek számára, akkor azok valóban jobban működnek, bár valószínűleg valamivel több immuntoxicitással járnak.”
Dr. Seiwert elmondta, hogy a közeljövőben várhatóan jóváhagyják az első vonalbeli pembrolizumabot. “Ezek az adatok megváltoztatják a gyakorlatot. Az ellátás színvonala szó szerint változik a lábunk alatt, és úgy gondolom, hogy a következő néhány évben tovább fog változni. Remélem, hogy a jövőben, ez nem lesz egy kaptafára minden kezelés. Valójában személyre szabjuk az immunterápiát.”
fejlesztési lehetőség
a KEYNOTE-048-ban az objektív válaszarány valójában alacsonyabb volt a pembrolizumabot önmagában kapó betegeknél. Mint Dr. Seiwert kifejtette: “ezek a kezelések nagyon különböznek a kemoterápiától vagy a célzott terápiától. A betegek hosszabb ideig élnek, annak ellenére, hogy csak szerény válaszadási arányuk van. Ez az, amit valóban meg akarunk tenni: több időt és jó életminőséget adunk a betegnek.”
Dr. Seiwert szerint még mindig sok fejlesztési lehetőség van. “Még mindig segítenünk kell a betegek 60-80% – át. Legalább néhány beteg esetében azonban bizonyítékunk van arra, hogy megváltoztathatjuk az áttétes betegség lefolyását.”
immunterápiák kombinálása
Dr. SOSMAN elmagyarázta az anti–PD-1 és az anti–CTLA-4 antitestek kombinálásának indokait. Alapja “az ötlet a T-sejt immunitási ciklus mindkét végén blokkolhatja az antigént bemutató aktiválást, valamint a tumor effektor fázisát.”Bár a nivolumab és az anti–CTLA-4 szer ipilimumab kombinálása javította a túlélést,” a kombináció hátránya minden bizonnyal fokozott toxicitás ” – jegyezte meg.
“meg kell találnunk a kombinációs terápiákkal végzett kísérletek leghatékonyabb módját, valamint azt, hogy mely kísérletek a legfontosabbak” – mondta Dr. Sosman.
“úgy gondolom, hogy ezek a szerek szerepet játszhatnak a lokoregionális előrehaladott fej-és nyaki rákban is” – kommentálta Dr. Seiwert. Számos kísérlet létezik, lényegében ellenőrzőpont-inhibitorokat alkalmazva kiegészítő terápiaként más módozatokhoz, például kemoradiációs terápiához. “A kérdés az, hogy ez megváltoztatja-e a gyógyulási arányokat”, ahelyett, hogy csak néhány hónappal javítaná a túlélést.
“lehetőség van immunterápiára is a műtét előtt, mint neoadjuváns kezelés” – mondta Dr. Seiwert. “Van egy kis tapasztalatunk ezzel kapcsolatban körülbelül 10 betegnél. Drámai zsugorodást látunk, de ez még mindig kísérleti jellegű.”
előrejelző válasz
“most van egy lökés a biomarker tesztelés felé” – mondta Dr. Seiwert. “A PD-L1 egy szerényen hasznos marker” – tette hozzá, és ” kifejezhető tumorsejteken vagy immunsejteken.”
az anti–PD-1 szerek korai tanulmányaiban “úgy tűnt, hogy ha nem expresszálja a PD-L1-et, akkor nem válaszol” – mondta Dr. Sosman. “Ez azonban gyakorlatilag semmilyen betegségben nem állt fenn. Van kapcsolat, de nem fekete-fehér. Azok a betegek, akik PD-L1–negatívak, bárhogy is határozza meg, továbbra is reagálhatnak az immunterápiára.”
“azok a betegek, akik PD-L1–negatívakaz Ön határozza meg, továbbra is reagálhat az immunterápiára.”
– Jeffrey A. Sosman, MDTweet ez az idézet
a mutációs teher most “leginkább divatos”, mint biomarker, Dr. Sosman mondta. “Ezek a mutációk nem feltétlenül kapcsolódnak a rák vezetéséhez” – magyarázta. “A legmagasabb mutációs rátájú daganatok azok, amelyek a legmagasabb válaszreakcióval rendelkeznek. Ez nem általános, és tudjuk, hogy a magas mutációs rátájú betegek nem reagálhatnak, és fordítva, de ez egyértelműen tényező.”A magas mutációs rátájú rákok közé tartozik a fej-és nyaki rák, és” természetesen a dohányzás nagy tényező.”
mind a humán papillomavírus (HPV) negatív, mind a HPV-pozitív fej-és nyaki daganatok “sok genetikai változással jellemezhetők” – jegyezte meg Dr. Seiwert. “Minél több változás van, annál több lehetősége van arra, hogy az immunrendszer felismerje a rákot. A daganatok azonban okosak: eredendően kitalálják az immunrendszer körüli utakat.”
“világossá vált, hogy egyes daganatok immunológiailag “hidegek”, és nem gyulladtak. Azok a tumorok nem fognak reagálni, és azok a tumorok aktív gyulladással reagálnak. Reagálhatnak az anti–PD-1-re” – mondta Dr. Sosman. “A hideg daganatok esetében még többet kell tennie. A T-sejtek bejuttatásának gondolatát sokféleképpen lehet megközelíteni ” – mondta, beleértve a receptor agonistákat is, aktiválva az antitesteket, létrehozva a szükséges T-sejteket. A kiméra antigén receptor T-sejtterápiát arra is fel lehet használni, hogy növeljék a beteg T-sejtjeinek képességét a rák felismerésére és megtámadására.
immun Checkpoint toxicitás
bár nem ismert, hogy a jövőben milyen kezelési módokat kombinálnak az anti–PD-1 szerekkel, “tudjuk, hogy szinte mindennek, amellyel kombinálja őket, továbbra is fennáll az immun checkpoint toxicitás problémája” – magyarázta Dr. Sosman.
az autoimmunitás bármely szervrendszert érinthet, de a bőr, a gyomor-bélrendszer, a máj és az endokrin szervek a leggyakoribbak. Több szervrendszert is érinthet, akár egyidejűleg,akár sorozatosan, Dr. Sosman. “A toxicitás többnyire az első 6 hónapban fordul elő, de még 1 vagy 2 év után is lát bizonyos toxicitásokat. Vannak olyan betegek 2 év alatt, akiknél súlyos toxicitás alakul ki, és ennek következtében meghalnak. A kezdet nem feltétlenül kiszámítható.”
” mindig azt mondom a betegeknek, hogy ez természetes kezelés. Erősebbé teszi a szervezet immunrendszerét. És szeretik ezt az ötletet” – mondta Dr. Seiwert. “Ugyanakkor megmagyarázza a mellékhatásokat is. Az immunterápia elvileg autoimmun rendellenességeket generálhat. Legtöbbjük enyhe, például bőrbetegségek. Néha azonban az idő körülbelül 1-3%-ában súlyos mellékhatása lehet, például pneumonitis, amely potenciálisan életveszélyes. Ha azonban korán felismerik, kezelheti.”
“a toxicitások túlnyomó többsége teljesen visszafordítható” – mondta Dr. Sosman. Kivétel az endokrin toxicitás. “A betegek hypothyreosisban szenvedhetnek, és valószínűleg egész életükben levotiroxint kapnak. A nagyobb probléma a mellékvese elégtelenség ” – jegyezte meg. “Ezek a betegek tapasztalataim szerint egész életen át szteroidfüggőek.”
toxicitás/hatékonyság kapcsolat
valószínűleg összefüggés van a toxicitás és a hatékonyság között, bár ez nem egyértelmű, és valószínűleg számos más tényező is van, mondta Dr. Sosman. “Mindig mondom a betegeknek, ha a toxicitás olyan súlyos, hogy abbahagyja a terápiát, ez nem feltétlenül jelenti azt, hogy a terápia kudarcot vallott. Valójában az ellenkezője lehet.”
így az immunterápia mellékhatásai alapvető mutatók, Dr. Seiwert kijelentette. “Ha nem lát mellékhatásokat, akkor nincs fő hatás. A legfontosabb az, hogy megfelelően kezeljük őket.”Azt mondja a betegeinek, hogy ne féljenek megemlíteni, hogy súlyos mellékhatást tapasztalnak. Azt mondja nekik :” ha súlyos mellékhatása van, fontos korán tudni, mert akkor maradhat a kezelés, ha korán kezeli.”
átfedő és szinergikus toxikus hatások
” a toxicitások általában teljesen átfedik egymást ” – mondta Dr. Sosman. “Az egyetlen toxicitás, amit nem hiszem, hogy valaha is láttunk az anti–CTLA-4-nél, de a PD-1-nél látunk, a diabéteszes ketoacidózis.”Ez a mellékhatás olyan betegek körében fordult elő, akik nem voltak cukorbetegek, és 700 mg/dL glükózzal és 7-nél kisebb pH-val érkeztek az ER-be. Bár kezelhető, Nem visszafordítható, ezért tisztában kell lennie vele” – jegyezte meg Dr. Sosman.
“a súlyosság a kezeléstől függ, és minden bizonnyal az anti–CTLA-4 szer nagyobb toxicitást mutat, mint az összes anti–PD-1 szer” – jegyezte meg. Ezenkívül ” anti-CTLA – 4 szerekkel a toxicitás dózisfüggő. Ez egyáltalán nem igaz az anti–PD-1 szerekre” – mondta Dr. Sosman.
két különböző szer egymás utáni alkalmazása elkerülheti a toxicitást. “Ugyanakkor ugyanazzal a szerrel való újbóli kihívás gyakrabban, de nem az idő 100% – ában vezethet toxicitáshoz” – jegyezte meg Dr. Sosman. “A magas fokú nemkívánatos esemény az egyik ágenscsoporttal nem zárja ki a másik osztály biztonságos alkalmazását.”
bár a kombinációs terápiák száma növekszik, a toxicitás a fő akadálya a hatékonyabb kombinációs immunterápiának, ami egyfajta “szinergikus toxicitást” eredményez-mondta Dr. Sosman. “A kombinációk mintegy 60% – a 3.és 4. fokozatú toxicitással jár.”A ritka toxicitások, például a myositis vagy a neurotoxicitás, amelyek életveszélyesek lehetnek, komoly aggodalomra adnak okot-osztotta meg Dr. Sosman. Az ilyen halálesetek azonban ritkák, megjegyezte, hogy “a betegek kevesebb mint 1% – ánál fordulnak elő.”
végül Dr. Sosman megjegyezte a multidiszciplináris ellátás fontosságát. “Szükség van egy olyan belgyógyász csoportra, akikkel ismerős vagy, mint például a GI, a tüdőgyógyászat, az endokrinológia és a neuro-onkológia, hogy segítsen kezelni ezeket a toxicitásokat.”6973 >
közzététel: Dr. Seiwert megkapta a honoráriumot az AstraZeneca-tól, a Merck-től és a Bristol-Myers Squibb-től; tanácsadó / tanácsadó az AstraZeneca, a Bayer, a Roche Molecular Diagnostics, a Nanobiotix, a Celgene, a veleszületett Pharma, A Merck, a Bristol-Myers Squibb és az Aduro Biotech számára; intézményi kutatási finanszírozást kapott a Merck, a Bristol-Myers Squibb és a Jounce Therapeutics; és utazási/szállás/költségeket kapott a Merck, a Bristol-Myers Squibb, a veleszületett Pharma, A Nanobiotix, a Bayer, a Roche Molecular Diagnostics, az AstraZeneca és a Celgene. Dr. Sosman kapott honoraria és tanácsadója Genentech és MSD.
1. Seiwert T: Immunterápia visszatérő / metasztatikus fej-és nyaki rák esetén. 2018 Lurie Cancer Center Multidiszciplináris Fej & Nyak Szimpózium. Bemutatott November 11, 2018.
2. Sosman J: a rák immunterápiájának fejlődése. 2018 Lurie Cancer Center multidiszciplináris fej és nyak Szimpózium. Bemutatott November 11, 2018.
3. Sosman J: a káros hatások kezelése immunterápiával. 2018 Lurie Cancer Center multidiszciplináris fej és nyak Szimpózium. Bemutatott November 11, 2018.
4. Burtness B, Harrington KJ, Greil R és mtsai: KEYNOTE-048: Az elsővonalbeli pembrolizumab III. fázisú vizsgálata recidiváló/metasztatikus fej-nyaki laphámsejtes carcinoma esetén. 2018 ESMO Kongresszus. LBA8_PR. Bemutatott Október 22, 2018.
