a Knudson-hipotézis, más néven két találatú hipotézis, az a hipotézis, hogy a legtöbb tumorszuppresszor gén megköveteli mindkét allél inaktiválását, akár mutációk, akár epigenetikus hangtompítás révén, hogy fenotípusos változást okozzon. Először Alfred G. Knudson fogalmazta meg 1971-ben, és közvetve a rákkal kapcsolatos gének azonosításához vezetett. Knudson elnyerte az 1998-as Albert Lasker klinikai orvosi kutatási díjat ezért a munkáért.
Knudson statisztikai elemzést végzett a retinoblasztóma eseteiről, a retina daganatáról, amely mind öröklött betegségként, mind szórványosan jelentkezik. Megjegyezte, hogy az öröklött retinoblastoma fiatalabb korban fordul elő, mint a szórványos betegség. Ezenkívül az öröklött retinoblasztómában szenvedő gyermekek gyakran mindkét szemükben kifejlesztették a daganatot, ami mögöttes hajlamra utal.
Knudson azt javasolta, hogy két “találat” szükséges a DNS-hez a rák kialakulásához. Az öröklött retinoblasztómában szenvedő gyermekeknél az első mutáció, amelyet később RB1 génként azonosítottak, öröklődött, a második pedig megszerzett. Nem öröklött retinoblasztómában ehelyett két mutációnak vagy” találatnak ” kellett bekövetkeznie, mielőtt a daganat kialakulhatott volna, magyarázva a későbbi megjelenést.
később kiderült, hogy a karcinogenezis (a rák kialakulása) mind a proto-onkogének (a sejtproliferációt stimuláló gének) mutációjától, mind a tumorszuppresszor gének inaktiválásától függ, amelyek olyan gének, amelyek kordában tartják a proliferációt. Knudson hipotézise azonban kifejezetten a tumor szuppresszor gének heterozigozitására utal. Mindkét allél inaktiválása szükséges, mivel általában elegendő egyetlen funkcionális tumor szuppresszor gén. Egyes tumorszuppresszor génekről azt találták, hogy “dózisfüggőek”, így a gén egy példányának gátlása (akár genetikai, akár epigenetikus módosítás útján) ösztönözheti a rosszindulatú fenotípust, amelyet haploinsufficiency.
