K-Ras mutációk nem kissejtes tüdőrákban: prognosztikai és prediktív érték

absztrakt

a nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) különböző klinikailag releváns molekuláris altípusok jelenléte miatt heterogén betegség. A mai napig számos biológiai eseményt azonosítottak a tüdő adenokarcinómában, beleértve az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) mutációkat és az anaplasztikus lymphoma kináz (ALK) transzlokációkat, amelyek új reményeket kínálnak a metasztatikus betegségben szenvedő betegek számára. Sajnos az adenokarcinóma körülbelül 50%-ában, valamint a K-RAS mutációkat hordozók esetében a kaukázusi tüdő adenokarcinóma leggyakoribb mutációja, eddig egyetlen specifikus gyógyszer sem mutatott hatékonyságot. A patkányszarkóma (Ras) gének, beleértve a H-RAS-t, a K-RAS-t és az N-RAS-t, a sejtek növekedését, differenciálódását és apoptózisát szabályozó fehérjék családját kódolják. A K-RAS mutációk az NSCLC 20-30% – ában vannak jelen, és leggyakrabban, de nem kizárólagosan az adenocarcinoma szövettanában és az egész életen át tartó dohányzókban fordulnak elő. Bár vastagbélrákos betegeknél a K-RAS mutációk validált negatív prediktív biomarkert jelentenek az anti-EGFR monoklonális antitestekkel történő kezeléshez, szerepük az NSCLC-betegek specifikus kezelésének kiválasztásában továbbra is meghatározatlan. Jelen tanulmány célja A K-RAS mutációk prognosztikai és prediktív értékének kritikus elemzése az NSCLC-ben.

1. Bevezetés

2011-ben a nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) továbbra is a rákkal kapcsolatos halálozás fő oka világszerte, évente több mint egymillió halálesetet jelent . A terápiás előrehaladások kijelentkeztek az elmúlt évtizedben, de az előrehaladott stádiumú betegek medián túlélése még mindig kiábrándító . Az NSCLC a tüdődaganatok 80% – át teszi ki, beleértve az adenokarcinómát az esetek 35-40% – ában, a laphámsejtes karcinómát 25-30% – ban, a nagysejtes karcinómát pedig 10-15% – ban. Sok éven át a metasztatikus NSCLC-t ugyanazokkal a kezelésekkel kezeltük, függetlenül a klinikai vagy biológiai jellemzőktől. Ma a szövettan fontos paraméternek tűnik a legjobb adagolási rend meghatározásához, olyan új szerekkel, mint a pemetrexed és a bevacizumab, amelyek csak a nem laphámsejtes populációkban hatásosak és biztonságosak . Az elmúlt néhány évben a tüdőrák-biológia ismereteinek javulása a tumorsejtek túlélése szempontjából döntő molekuláris események azonosításához vezetett. A rákos sejtek túlélése az egy mutáns onkogén expressziójától függhet az “onkogénfüggőségnek” nevezett modell szerint . A nem kissejtes tüdőkarcinómában számos vezető mutációt azonosítottak, köztük epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) mutációkat, KRAS mutációkat, HER2 mutációkat és EML4-ALK transzlokációkat. 2004-es azonosításuk óta az aktiváló EGFR génmutációk jelentek meg a vegyületek egy csoportjára, az EGFR tirozin-kináz inhibitorokra (EGFR-TKI-k) adott válasz legfontosabb előrejelzőjeként gefitinib és erlotinib. Hat III. fázisú randomizált vizsgálat igazolta, hogy az aktiváló EGFR mutációkat hordozó betegek jobban profitálnak az EGFR-TKI-kből, mint a standard platina alapú kemoterápiából, legalábbis a válaszarány (RR), a progressziómentes túlélés (PFS), a toxicitási profil és az életminőség tekintetében . A randomizált fázis III vizsgálatok fenntartó környezetben (SATURN és ATLAS), másodvonalbeli kemoterápiában (INTEREST és TITAN) és placebóval (BR21) igazolták az EGFR-TKI-k magas hatékonyságát aktiváló EGFR mutációk jelenlétében . Ma EGFR mutációt hordozó betegeknél a gefitinib vagy az erlotinib a legjobb terápiás lehetőség, függetlenül a kezelési vonaltól. Mindazonáltal a nagy randomizált klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az erlotinib még az EGFR vad típusú populációban is szerény előnyökkel járhat .

ezért a klinikai gyakorlatban releváns kérdés az EGFR vad típusú betegek azonosítása, amelyek előnyösek lehetnek vagy kizárhatók az EGFR-TKI terápiából. Sajnos jelenleg nincs egyetlen biomarker, amely felhasználható lenne a kezelés kizárására bármely beteg számára, beleértve a K-RAS mutációkat is . Bár colorectalis rákban a K-RAS mutációk a leghasznosabbak biomarker az anti-EGFR monoklonális antitestekkel, cetuximabbal vagy panitumumabbal kezelendő betegek kiválasztására, szerepe az NSCLC-ben prognosztikai vagy prediktív markerként kevésbé meghatározott . Jelen tanulmány célja A K-RAS mutációk szerepének elemzése az NSCLC-ben.

2. RAS mutációk NSCLC-ben

a RAS géncsalád magában foglalja a H-RAS-t, a K-RAS-t és az N-RAS-t, és kódolja a membránhoz kötött 21-kd guanozin-trifoszfát-(GTP -) kötő fehérjéket, amelyek szabályozzák a sejtnövekedést, a differenciálódást és az apoptózist több effekt-rel való kölcsönhatás révén, beleértve a mitogén-aktivált protein-kinázt (MAPK), a foszfoinozitid 3-kinázt (PI3K) és a jelátalakítót és a transzkripció aktivátorát (STAT) kaszkádok (1.ábra). A RAS fehérjék transzformációs potenciált szereznek, amikor a gén pontmutációja egy aminosavat helyettesít a 12., 13. vagy 61. pozícióban. Ezek a mutációk a RAS károsodott Gtpáz aktivitású formáihoz vezetnek, ami a RAS jelátviteli út konstitutív aktiválódását okozza. A K-RAS gén mutációi gyakran fordulnak elő nem kissejtes tüdőkarcinómában , gyakrabban (20-30%) adenokarcinómában és ritkábban (körülbelül 7%) laphámsejtes karcinómában . Az NSCLC-ben a K-RAS mutációk túlnyomó többsége a 12-es vagy 13-as kodonokat foglalja magában, és általában a dohányzás előzményeihez kapcsolódnak . A K-RAS mutációk gyakorisága a különböző etnikai csoportok között változik ,az ázsiaiaknál alacsonyabb, az afroamerikaiaknál pedig magasabb gyakorisággal, mint a fehér kaukázusiaknál. A közelmúltban K-RAS mutációkat észleltek a soha nem dohányzó NSCLC-betegek jelentős hányadában, előfordulási gyakorisága legfeljebb 15% . Így, ellentétben az EGFR mutációkkal, amelyek gyakrabban fordulnak elő soha nem dohányzóknál, a K-RAS mutáció jelenléte nem jósolható meg pusztán a dohányzási előzmények alapján.

ábra 1

Ras aktiválási / deaktiválási ciklus GEF (guanincserélő faktorok) és GAP (Gtpáz aktiváló fehérjék) által.

3. K-RAS mutáció mint prognosztikai Biomarker

a K-RAS mutációk prognosztikai tényezőként betöltött szerepe az NSCLC-ben továbbra is ellentmondásos. Bár néhány tanulmány potenciális negatív prognosztikai hatást javasolt, más vizsgálatok nem erősítették meg a K-RAS mutációt hordozó egyének túlélésére gyakorolt negatív hatást. Több mint 50 tanulmányt publikáltak, amelyek különböző módszereket alkalmaztak a K-RAS tesztelésre, és egymásnak ellentmondó eredményekkel (1.táblázat). A JBR kiegészítő tanulmányában.Fázisú vizsgálat adjuváns kemoterápia versus megfigyelés reszekált NSCLC-ben, a 450 elemzett eset közül 26% k-RAS mutációt tartalmazott . A kemoterápiával nem kezelt betegek csoportjában a K-RAS mutációk nem voltak prognosztikusak a túlélésre nézve (ons=0,4). Az e4592 vizsgálatban, egy másik fázis III vizsgálatban adjuváns kemoterápia versus megfigyelés reszektált NSCLC, 24% – a 184 értékelhető tumorok pozitív volt a K-RAS mutációk . A mutált és vad típusú betegek medián túlélése statisztikailag nem különbözött (30 és 42 hónap ill. 𝑃=0.38). Graziano et al. a K-RAS mutációk prognosztikai hatását vizsgálta az I. és II. stádiumú RESZEKTÁLT NSCLC-ben . A teljes populációban nem találtak statisztikai különbséget a teljes túlélés tekintetében a K-RAS-mutációk-pozitív és negatív betegek esetében (^=0,33). Keohavong et al. nem találtak összefüggést a K-RAS mutáció és a túlélés között 173 adenocarcinomában és adenosquamous NSCLC-ben szenvedő betegnél . Egy másik tanulmányban Lu et al. értékelte a hat biomarkerből álló panel prognosztikai szerepét, beleértve a K-RAS mutációkat is, teljesen reszektált I. stádiumú NSCLC-ben . A betegeket legalább 5 évig követték nyomon; A K-RAS mutációkat a minták 34% – ában mutatták ki, és ezek nem voltak összefüggésben a teljes túléléssel (6,517). Ezzel szemben a Slebos 69 műtéti úton kezelt tüdő adenokarcinómáról számolt be, amelyekben a K-RAS kodon-12 pont mutációk negatív prognosztikai faktort eredményeztek a betegségmentes túlélésre (6,038) és a teljes túlélésre (0,002) . Ez a különbség konzisztens volt az olyan tényezők kiigazítása után is, mint a stádium, a tumor mérete és a differenciálódás. Egy 365, a Massachusetts General Hospital-ban kezelt, reszektált korai stádiumú NSCLC-ben szenvedő betegből álló prospektív sorozatban K-RAS mutációkat csak a dohányosoknál találtak, és csak az I. stádiumú betegség rosszabb túlélésével jártak (0,009, log-rank teszt), de nem a teljes populációban . Egy japán tanulmányban Fukuyama et al. 159 nem kissejtes tüdőcarcinoma mutációját vizsgálták a K-RAS gén 12 kodonján, és a mutált betegek 6,9% – át találták . A K-Ras mutáció pozitív csoport túlélése rosszabb volt, mint a K-RAS negatív csoporté (ons<0,05). Egy másik japán tanulmányban, K-RAS mutációkat detektáltunk 8.3% – A 144 beteg . A vad típusú k-RAS-ban szenvedő NSCLC-betegek OS aránya jobb volt, mint azoknál a betegeknél, akiknek a daganatai k-RAS mutációkat hordoztak (^=0,033). Miyake et al. 187 NSCLC-ben szenvedő beteg tumorszövetét elemezték, amelyek 8% – ánál volt K-RAS mutáció . Ebben a vizsgálatban a vad típusú K-RAS-ban szenvedő betegek túlélési aránya szignifikánsan jobb volt, mint a mutáns k-RAS-ban szenvedőké (6,0369). Egy másik tanulmányban Marks et al. az EGFR és a K-RAS prognosztikai szerepét értékelték 296 resected tüdő adenokarcinómában . A betegeket EGFR és K-RAS mutáció, K-RAS mutáció vagy EGFR és K-RAS mutáció hiánya alapján rétegezték. Célzott terápiák hiányában a 3 éves OS 90%, 76% és 66% volt az EGFR mutációkban, az EGFR/k-RAS vad típusú és a K-RAS mutációkban szenvedő betegeknél. Az EGFR-mutált csoport és a K-RAS-mutált csoport túlélésében mutatkozó különbség statisztikailag szignifikáns volt (ons = 0,009). 2005-ben 28, összesen 3620 beteg bevonásával végzett vizsgálat szisztematikus áttekintése és metaanalízise azt mutatta, hogy a K-RAS mutációk jelenléte szignifikánsan rosszabb prognózist eredményez, kombinált HR értéke 1.35 OS a random effect modell . Egy szövettani alcsoport-analízisben a K-RAS mutáció statisztikailag szignifikáns prognosztikai faktort eredményezett a túlélésre csak adenocarcinoma esetén (HR 1, 59).

a rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a K-RAS mutációk negatív prognosztikai faktort jelentenek, különösen az EGFR mutációk magas előfordulási gyakoriságával rendelkező betegpopulációkban, mint például az adenocarcinomában és az ázsiai betegekben. Lehetséges magyarázat, hogy adenokarcinómában és ázsiai betegekben magas az EGFR mutációk előfordulása, amelyek pozitív prognosztikai tényezőnek tekinthetők. Valójában a Marks et al., Az OS szignifikánsan rosszabb volt a K-RAS mutációkkal rendelkező tüdő adenokarcinómákban, összehasonlítva az EGFR mutációkat hordozó betegekkel .

4. K-RAS mutáció mint prediktív Biomarker

4.1. Kemoterápia

a legfrissebb adatok szerint a K-RAS mutációk befolyásolhatják a kemoterápiában részesülő NSCLC-betegek kimenetelét (2. táblázat). Az adjuváns környezetben a JBR10 vizsgálat adatai arra utaltak, hogy az adjuváns kemoterápiának nincs előnye K-RAS mutált betegeknél (HR 0,95, ^ =0,87) . A LACE-BIO pooled analízisben a K-RAS mutációk prognosztikai és prediktív szerepét 1751, adjuváns kemoterápiával kezelt betegen vizsgálták . Az értékelhető betegek közül 304 (19.7%) K-RAS mutációkat hordoztak, amelyek nem befolyásolták a túlélést (HR 1,18, ons=0,09).

számos tanulmány vizsgálta a K-RAS mutációk hatását a kemoterápiára való érzékenységre előrehaladott NSCLC-ben. Camps et al. a K-RAS státuszt ciszplatinnal és docetaxellel kezelt 308 előrehaladott NSCLC-ben szenvedő beteg plazmamintáiban elemezték. A vad típusú k-RAS és a K-RAS mutáns betegek között nem mutattak ki különbséget a progressziómentes túlélés (5, 4 versus 5, 7 hónap, Ohio=0, 2) és a teljes túlélés (10, 0 versus 9, 0 hónap, 6, 5) tekintetében . Egy másik tanulmány retrospektíven elemezte a 162 kemoterápiás na-na-t, lokálisan előrehaladott / metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegek, akik első vonalbeli kemoterápiát kaptak . A K-RAS mutációk jelenléte nem befolyásolta a kemoterápiára adott választ (RR, 26, 5% a K-RAS vad típus esetén, szemben a K-RAS mutáns 25% – ával; ~ =0.87), sem a progresszióig eltelt idő (TTP, 4,2 hónap a K-RAS mutáns esetében, szemben a K-RAS vad típus 4,7 hónapjával; 6,42). Továbbá nem mutattak ki szignifikáns különbséget a túlélésben a K-Ras vad típusú és a K-RAS mutáns betegek között (14, 5, illetve 18, 5 hónap a mutáció pozitív és a vad típusú k-RAS betegek esetében, sorrendben; 6, 52).

Összességében ezek az adatok azt mutatják, hogy a K-RAS mutációknak nincs szerepe a standard kemoterápiára adott válasz előrejelzésében nem kissejtes tüdőkarcinómában, ezért ilyen vizsgálatot nem szabad alkalmazni a klinikai gyakorlatban.

4.2. EGFR-TKIs

a K-RAS az EGFR útvonal kritikus downstream effektorja (2.ábra). Ezért van egy biológiai indoklás, amely alátámasztja azt a hipotézist, miszerint a K-RAS mutációkkal rendelkező NSCLC daganatok eredendően rezisztensek az EGFR-re irányított terápiákkal szemben. Valójában ennek a génnek a mutációi a kináz konstitutív aktiválódását eredményezhetik, amely felülbírálhatja az EGFR jelátvitel gátlását. Az NSCLC kis kohorszaiban végzett kezdeti vizsgálatok az EGFR-TKI-kre adott válasz hiányát mutatták k-RAS mutációkat hordozó betegeknél . Giaccone et al. a frontvonalbeli erlotinibbel kezelt betegeknél elemezték a K-RAS státuszt, és megállapították, hogy a 10 mutált beteg közül egyik sem reagált az anti-EGFR kezelésre . Egy másik, idős betegeken végzett II. fázisú vizsgálatban az erlotinibre adott válasz hiányáról számoltak be. Ebben a vizsgálatban 41 beteg szövetmintáit elemezték K-RAS mutációk szempontjából, és mind a 6 azonosított mutált beteg refrakter volt az erlotinibbel szemben . Pao et al. a K-RAS mutációk szerepét vizsgálták 60 gefitinibbel vagy erlotinibbel kezelt tüdő adenokarcinómában; A K-RAS mutációkat 9 (24%) 38 betegnél azonosították, akik nem reagáltak egyik gyógyszerre sem, míg 21 érzékeny betegnél nem észleltek mutációt . Az EGFR-TKI-kkel kezelt betegek k-RAS mutációinak retrospektív elemzését Massarelli et al. Ebben a vizsgálatban 16 beteg (22,8%) 70-ből K-RAS mutációt mutatott, és mindegyiküknél (100%) progresszív betegség alakult ki a kezelés alatt . Ezek a vizsgálatok összefüggésre utaltak a K-RAS mutációk és az EGFR-TKI-kre adott válasz hiánya között. Újabban két metaanalízis kimutatta, hogy a K-RAS mutációk jelenléte az EGFR-TKI-kre adott válasz hiányával társult NSCLC betegeknél . Mindazonáltal mindkét metaanalízis nem volt elegendő a K-RAS státusz, valamint a PFS és az OS közötti összefüggés meghatározásához.

ábra 2

EGFR jelátviteli útvonal.

a 3.táblázat a K-RAS mutációs státusról és annak a túléléssel való kapcsolatáról számol be az anti-EGFR terápiával végzett III. fázisú vizsgálatokban. A TRIBUTE vizsgálatban, amely a kemoterápiát és a kemoterápia és az erlotinib kombinációt hasonlította össze, a K-RAS mutációkban szenvedő betegek túlélése szignifikánsan rövidebb volt, ha kemoterápiával és erlotinibbel kezelték őket, ami arra utal, hogy a TKI-k káros hatással lehetnek az ilyen mutációkat hordozó betegekre . A BR.21 vizsgálat, amely az erlotinibet placebóval összehasonlítva értékelte a második és a harmadik vonalbeli beállítást, az erlotinib túlélési előnyét mutatta a teljes populációban (6, 7 versus 4, 7 hónap, HR 0, 70; P < 0, 001) . Kétszázhat minta állt rendelkezésre a K-RAS elemzéshez, és az esetek 16%-ában K-RAS mutációt észleltek. A Cox-modellben a K-RAS mutációs státusz és a kezelés közötti kölcsönhatás arra utalt, hogy az erlotinib nem volt előnyös a mutációkkal rendelkező betegeknél (ons<0, 09). Fontos, hogy a többváltozós analízis során a K-RAS mutáció jelenléte nem volt prediktív a differenciális kezelési hatás szempontjából (^=0,13).

az erlotinib által a K-RAS mutált nem kissejtes tüdőkarcinómában előidézett lehetséges túlélési előnyről számoltak be a SATURN-vizsgálatban, egy nagy, III .fázisú vizsgálatban, amelyben 889 olyan beteget randomizáltak, akik az elsővonalbeli kemoterápia után nem haladtak előre, hogy fenntartó kezelésként erlotinibet vagy placebót kapjanak. Négyszázkilencvenhárom (55,4%) tumormintát elemeztünk K-RAS mutációk szempontjából. Az erlotinibbel kezelt betegek a K-RAS mutációs státusztól függetlenül hosszabb PFS-t tapasztaltak, a K-RAS mutáns populációban marginális, még ha nem is szignifikáns túlélési javulással (HR 0, 79). Egy másik fenntartó vizsgálat, az ATLAS vizsgálat a bevacizumab plusz placebo vagy erlotinib fenntartó kezelését értékelte metasztatikus nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél, akik 4 platina-alapú kemoterápiás ciklus után nem fejlődtek. Az erlotinib hozzáadása szignifikánsan csökkentette a progresszió kockázatát (HR 0, 72), a legnagyobb előny az EGFR-mutációval rendelkező betegeknél volt megfigyelhető . A K-RAS mutációk elemzése hosszabb PFS-t mutatott ki a bevacizumabbal/erlotinibbel kezelt K-RAS vad típusú betegeknél (HR 0,66, log-rang=0,0105), de nincs különbség a K-RAS-mutáns betegeknél (HR 0,92, log-rang=0.76) a két kar között. Végül az INTEREST vizsgálatban, egy nagy, III. fázisú vizsgálatban, amely metasztatikus nem kissejtes tüdőkarcinómában másodvonalbeli kezelésként hasonlította össze a gefitinibet és a docetaxelt, a betegek 18%-ánál volt k-RAS mutáció . A PFS-ben és a válaszarány tekintetében nem mutattak ki különbséget mindkét kezelési karon a K-RAS státusz szerint, és nem volt bizonyíték a túlélési hatás differenciálódására (6,51).

ezért, bár a K-RAS mutációt hordozó betegek nem reagálnak az EGFR-TKI-kre, a minimális túlélési hatás nem zárható ki. Ezért jelenleg a K-RAS teszt nem ajánlott az EGFR-TKI terápia kizárására bármely NSCLC-ben szenvedő beteg számára.

4.3. Anti-EGFR monoklonális antitest

az EGFR jelátvitel gátlására irányuló második stratégia a receptor extracelluláris doménjét kötő monoklonális antitestek alkalmazása. Két nagy, III. fázisú vizsgálatban a cetuximab, egy humán-egér kiméra anti-EGFR IgG monoklonális antitest kombinációját vizsgálták kemoterápiával, szemben a csak kemoterápiával . A FLEX vizsgálatban 1125, előrehaladott NSCLC-t expresszáló EGFR-ben szenvedő beteget randomizáltak első vonalbeli ciszplatin/vinorelbinre cetuximabbal vagy anélkül . A cetuximab hozzáadása a kemoterápiához a túlélés szignifikáns, de klinikailag marginális javulásához vezetett (11, 3 versus 10 hónap, óra 0, 87, ons=0, 044) a toxicitás, különösen a lázas neutropenia fokozott kockázatával. Hasonló eredményeket figyeltek meg a BMS099 vizsgálatban, egy III .fázisú vizsgálatban, amely véletlenszerűen 676 chemona-alapú, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő beteget rendelt karboplatin plusz egy taxán, szemben az azonos kemoterápiás kezeléssel plusz cetuximabbal. Nevezetesen a betegeket az EGFR expressziójától függetlenül vonták be a vizsgálatba. Bár a hosszabb túlélés irányába mutató nem szignifikáns tendenciát jelentettek (9, 6 versus 8, 3 hónap óra 0, 89, Ohio=0, 17), a javuló PFS elsődleges végpontja a cetuximab-karon nem teljesült (4, 4 versus 4, 2 hónap, Ohio=0, 2). Ezen vizsgálatok eredményei alapján az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) nemrégiben elutasította a cetuximab jóváhagyását előrehaladott NSCLC esetén. Ez a döntés egyértelműen kiemeli a biomarkerek szükségességét, amelyek hasznosak a cetuximab-terápiára potenciálisan jelölt betegek kiválasztásában. A FLEX-vizsgálat nemrégiben végzett biomarker-elemzése rámutatott a túlélési előny az NSCLC-ben szenvedő betegeknél az EGFR túlzott expressziója még PFS-előny hiányában is . Ennek eredményeként 2011 márciusában új beadványt nyújtottak be az EMA-nak.

kimutatták, hogy az anti-EGFR monoklonális antitestek nem előnyösek a K-RAS mutációval rendelkező vastagbélrákos betegeknél . A K-RAS gén állapotát még FLEX és BMS099 vizsgálatokban is vizsgálták. A BMS099 vizsgálatban a cetuximabbal és kemoterápiával kezelt K-RAS mutáns betegeknél a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés javulása volt megfigyelhető, mint azoknál, akiket csak kemoterápiával kezeltek . Hasonlóképpen, a FLEX vizsgálatban a K-RAS génvizsgálattal nem sikerült azonosítani azokat a betegeket, akik nem részesültek cetuximab-kezelésben, és a kezeléstől függetlenül hasonló túlélést mutattak a K-RAS mutáns és a vad típusú betegek között .

ezek az eredmények azt mutatják, hogy a vastagbélrákos esettől eltérően a K-RAS mutációk negatív prediktív értéke az NSCLC-ben továbbra sem tisztázott. A K-RAS mutáció különböző szerepének lehetséges magyarázatát a tüdő – és vastagbélrákban nemrégiben javasolták. Danenberg et al. a K-RAS mutációs státuszt 2693 kolorektális és tüdőmintában elemezték . Meglepő módon különböző típusú k-RAS mutációkat mutattak ki a tüdő-és vastagbélrákban, a DNS k-RAS transzverzió jelentős túlsúlyával az NSCLC-ben, valószínűleg a dohány expozícióval összefüggésben. A bázistranszverziók és az átmenetek aránya 3,27 volt a nem kissejtes tüdőcarcinomában, illetve a colorectalis carcinomában 0,77-rel szemben (ons<001). A dohány-karcinogenezissel összefüggő G>T transzverziók (kodon 12 GGT>TGT plusz GGT>GGT) a K-RAS mutációk 61% – át képviselték nem kissejtes tüdőcarcinomában és 39% – át a colorectalis carcinomában (6297 > 0, 001). Lehetséges, hogy a különböző mutációs minta és biológiai funkció hozzájárulhat a nem kissejtes tüdőcarcinoma és a colorectalis carcinoma cetuximab-terápiára vonatkozó prediktív értékében mutatkozó különbségekhez.

5. Következtetés

a K-RAS mutációs teszt validált biomarker a klinikai gyakorlatban az EGFR elleni kezelés előrejelzésére colorectalis rák. Az NSCLC jelentős hányadában, különösen az adenokarcinómában és a dohányosokban kimutatható a K-RAS mutáció, de prognosztikai és prediktív szerepe továbbra sem tisztázott. Bár ezt az eseményt általában a rosszabb prognózissal és számos gyógyszerrel szembeni rezisztenciával összefüggőnek tekintik, beleértve az EGFR-TKI-ket is, a rendelkezésre álló adatok ellentmondásosak, nem támasztják alá a K-RAS teszt alkalmazását a klinikai gyakorlatban az NSCLC kiválasztására.

sajnos, bár a K-RAS mutációk az egyik leggyakrabban előforduló onkogén aberráció az emberi rákban, jelenleg nem áll rendelkezésre specifikus kezelés. A K-RAS mutáns betegek új reményét a II. és III. fázisú vizsgálatokban jelenleg vizsgált új gyógyszerek képviselik . Újabban a tudósok felfedeztek egy repedést a RAS molekuláris páncéljában, egy funkcionális jelentőségű kötő zseb, amely a terápiás szer régóta keresett támadási pontját biztosíthatja . Huszonöt olyan vegyületet azonosítottak, amelyek affinitással kötődnek a RAS onkoproteinekhez nukleáris mágneses rezonancia spektroszkópiával. Bár ezek a vegyületek gyenge affinitást mutattak a RAS fehérje iránt, és képtelenek teljesen kiütni az onkoproteint, a RAS inhibitorok első generációját képviselik, új figyelemre méltó utat nyitva más vegyületek kutatásához, amelyek képesek megakadályozni a RAS aktiválódását. Az új gyógyszerekre várva az alaptudósok és a klinikai kutatók közötti folyamatos együttműködés a legrelevánsabb módja annak, hogy reményt adjunk rákos betegeinknek.

rövidítések

elismerés

részben az olasz Rákkutatási Szövetség (AIRC) támogatásával.