Kutatási cél
általános célunk az adenozin receptorok (ARs) és a p2y receptorok nyolc altípusának farmakológiailag új agonistáinak és antagonistáinak megtervezése, kémiai szintetizálása és jellemzése, valamint az emberi betegségek kezelésében rejlő lehetőségek feltárása feltételek.
jelenlegi kutatás
gyógyszerész vagyok, akinek érdekei vannak a receptorok szerkezetében és farmakológiájában, valamint olyan gyógyszerek kifejlesztésében, amelyek agonistaként vagy antagonistaként hatnak a G protein-coupled receptorokra (Gpcr). Jelenleg a purinok receptoraira összpontosítok, amelyek magukban foglalják mind az adenozin receptorokat, mind a P2 receptorokat, amelyeket az ATP, az UTP és más extracelluláris nukleotidok aktiválnak. A laboratóriumom interdiszciplináris megközelítést alkalmazott ezen receptorok kémiai és biológiai aspektusainak tanulmányozására. Konvergens modellezést, mutagenezist és szerkezetaktivitási megközelítéseket használtunk a receptorok háromdimenziós szerkezetéről, valamint a kötési és aktivációs funkciókhoz való viszonyáról. A P2y1 receptor és az agonistához kötött A2A adenozin receptor Röntgenkristályos szerkezetének meghatározása laboratóriumunk által Ray Stevens-szel, a Scripps kutatóintézettel együttműködve új utat kínál az ezekre a receptorokra ható gyógyszerek tervezéséhez. Kidolgoztunk egy funkcionalizált rokonvegyület-megközelítést a gyógyszertervezéshez, amely lehetővé teszi a riporter csoportok, például a fluoroforok bevonását. Ezeknek a receptoroknak új ligandumokat (kis molekulákat) fejlesztenek ki klasszikus szintetikus megközelítésekkel, valamint molekuláris modellezésen és sablontervezésen alapuló semirációs módszerekkel. A receptorokat homológiával modellezik az ismert szerkezetű Gpcr-ekkel, és a ligandumfelismerés modelljeit tesztelik és finomítják a receptorfehérjék helyorientált mutagenezisével. A közelmúltban a Gpcr-ek extracelluláris hurkainak bevonása szerepet játszott a kis molekulák receptorkötésében. Mi érdekli korreláló szerkezete receptorok és a kis molekuláris gyógyszerek farmakológiai tulajdonságokkal.
az adenozin és P2 receptorokon keresztül ható erős és szelektív hatóanyagként kifejlesztett anyagok farmakológiai próbaként hasznosnak bizonyultak, és potenciálisan alkalmasak a központi idegrendszer, az immunrendszer és a szív-és érrendszer betegségeinek kezelésére. A legújabb eredmények közé tartozik a rendkívül hatékony és szelektív A3 adenozin receptor agonisták és antagonisták tervezése és szintézise, az ismert adenozin receptor ligandumok könyvtári szűrésének és optimalizálásának kombinációjával. Ezek az anyagok hatékonynak bizonyultak a glaukóma, a rák, a stroke és a szív ischaemia kezelésének modelljeiben. A laboratóriumunkban kifejlesztett két szelektív A3 adenozin receptor agonista jelenleg klinikai vizsgálatokban van a hepatocelluláris carcinoma, a glaukóma, a pikkelysömör és a rheumatoid arthritis esetében. Nemrégiben Daniela Salveminivel, a St. Louis Egyetemen együttműködve publikáltuk az A3 agonisták védőhatását a neuropátiás fájdalom állatmodelljeiben. Ez az állapot kísérheti a rákos kemoterápiás gyógyszerek kezelését. Így az A3 agonisták potenciálisan csökkenthetik ezt a mellékhatást, és lehetővé tehetik az életmentő rákellenes kezelés folytatását. Nagyon specifikus A3 agonistákat fedeztünk fel, amelyek csökkentik az egér és patkány neuropátiás fájdalmát, és megakadályozzák annak kialakulását. Nemrégiben találtunk egy A1 adenozin-receptor agonistát, amelynek antiszeizure hatása van egerekben az ilyen agonistákkal kapcsolatos mellékhatások némelyike nélkül a múltban. Az első p2y1 receptor-szelektív antagonistákat szintetizáltuk adenin nukleotidok funkcionalizálásával. Az antagonistákat receptor homológiai modellezés segítségével optimalizáltuk. Ezek az anyagok hatékonynak bizonyultak az anti-trombotikus kezelés modelljeiben, az ADP proaggregációs hatásainak blokkolása miatt. A szakaszunkban tervezett farmakológiai próbákat a purinreceptorok és az apoptózis (programozott sejthalál) közötti kapcsolat bizonyítására használták. Az A3 adenozin-receptor agonisták alacsony koncentrációban és a P2Y6 receptor agonisták antiapoptotikus hatást fejtenek ki. Ezenkívül a P2Y6 agonisták elősegítik az inzulin felszabadulását a hasnyálmirigy szigetsejtjeiben. Jelenleg a különböző P2Y receptorok szerepét vizsgáljuk az egérben.
az AR aktiválás védőhatásainak egy másik lehetséges módszerét a receptor tervezésével sikerült elérni. A konstitutívan aktív mutáns A3 adenozin receptorokat elvileg Szövet-célzott Vektorok szállíthatják a génterápiához. Ezenkívül bevezettük a neoceptorok megközelítését, amelyeket szintén a génterápiában való esetleges felhasználásra szántak, amelyben a feltételezett agonista kötőhelyet úgy alakítják át, hogy csak komplementer módon megváltozott agonista molekulákat fogadjon el. Az agonisták receptorok általi felismerésére a hely-irányított mutagenezis és a molekuláris modellezés segítségével lehet betekintést nyerni. Ezt a megközelítést koncepcionálisan vizsgáljuk testreszabott agonista ligandumokkal (“neoligandok”), amelyek szelektívek a neoceptorra, nem pedig a natív receptorra, receptor mutagenezissel kombinálva. A neoceptor koncepciót eddig az A1, A2A és A3 adenozin receptorokra alkalmazták.
kutatásunk alkalmazása
szelektív receptor ligandumainkat az extracelluláris nukleozidok és nukleotidok agyban és perifériás szövetekben betöltött szerepének farmakológiai vizsgálataként használjuk. Laboratóriumunkból több mint 35 vegyület áll kereskedelmi forgalomban kutatási eszközként, és több száz laboratóriumban használják a kutatás előmozdítására (PDF, 175.4 KB) . Saját belső tanulmányaink és külső együttműködéseink magukban foglalják ezeknek a receptoroknak a szerepét, valamint a trombózis, a Parkinson-kór, a gyulladásos betegségek, a rák, a cukorbetegség, a krónikus neuropátiás fájdalom és az epilepszia lehetséges kezeléseit.
további vizsgálat szükségessége
a gyógyszerszerkezet és a biológiai aktivitás közötti kapcsolat további vizsgálatot igényel. A Gpcr-ek vizsgálata, beleértve a purinerg receptorokat is, ígéretes lehetőségeket kínál új gyógyszeres terápia kifejlesztésére krónikus betegségek kezelésére.
