írta: Emily F. Collier, MD; Roy S. Herbst, MD, PhD; és Sarah B. Goldberg, MD, MPH
Posted: augusztus 14, 2019
KEYNOTE-010 egy nyílt elrendezésű II/ III fázisú vizsgálat, amely a pembrolizumabot (2 mg/ttkg vagy 10 mg/ttkg 3 hetente) docetaxellel hasonlította össze olyan, korábban kezelt, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegeknél, akiknél a PD-L1 tumor Arány pontszám (TPS) 1% vagy magasabb volt (ábra. 1). A kezelést legfeljebb 35 cikluson keresztül (körülbelül 2 évig) folytatták, a progresszió után egy második pembrolizumab-kúrával történő ismételt kezelés lehetőségével. Az elsődleges végpontok a teljes túlélés (overall survival, OS) és a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) voltak, a másodlagos végpontok a teljes válaszarány és a válasz időtartama voltak. A kezdeti elemzés eredményeit a The Lancet-ben tették közzé 2016-ban, és a teljes túlélés szignifikáns javulását mutatták 13 hónapos medián követés után, a teljes túlélés medián értéke 12,7 hónap volt a pembrolizumab esetében, szemben a docetaxel 8,5 hónapjával (HR 0,61; p < 0,0001).1 Ez ahhoz vezetett, hogy az Egyesült Államok Élelmiszer-és Gyógyszerügyi Hivatala jóváhagyta a pembrolizumabot korábban kezelt metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegeknél, akiknek tumorai PD-L1-et expresszálnak (TPS 6%).
a KEYNOTE-010 eredményei az NSCLC kezelésének terápiás forradalmának részét képezték, és ösztönözték az immunterápia szinte univerzális adaptációját a betegség második vonalbeli kezeléseként. Hasonló eredmények más PD-1 / PD-L1 ellenőrzőpont inhibitorokkal,mint például a nivolumab2, 3 és atezolizumab4, megerősítették az immunterápia szerepét a nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelésében. A KEYNOTE-010 tanulmány volt az első közzétett III. fázisú vizsgálati adat, amely bemutatta a betegek kiválasztásának hasznosságát a tumor PD-L1 expressziós állapota alapján.1
aktuális adatok
a KEYNOTE-010 frissített eredményeit az Európai Orvosi Onkológiai Társaság 2018 kongresszusán mutatták be.5 a korábban közölt végső elemzéssel összhangban 1 A KEYNOTE-010 frissített hatásossági és biztonságossági eredményei (medián követési idő 42,6 hónap) megerősítik, hogy a pembrolizumab monoterápia klinikailag jelentős túlélési előnnyel jár a docetaxel másodvonalbeli kezeléshez képest PD-L1 pozitív (TPS 6%) NSCLC-ben (Fig. 2). Az 1% – os vagy magasabb TPS-sel rendelkező NSCLC-ben szenvedő betegek teljes populációjában a teljes túlélés medián értéke 11 volt.8 hónap a pembrolizumab-csoportban, szemben a docetaxellel kezelt csoport 8, 4 hónapjával (HR 0, 69; p < 0, 00001). A teljes túlélés előnye még nagyobb volt az 50% – os vagy annál magasabb TPS-t mutató NSCLC-ben szenvedő betegeknél, a PEMBROLIZUMABBAL kezelt betegeknél lényegesen hosszabb, 16, 9 hónapos átlagos teljes túlélés volt, szemben a docetaxel 8, 2 hónapjával (HR 0, 53; p < 0, 00001). A pembrolizumab monoterápia biztonságossági profilja ebben a vizsgálatban megegyezett a korábban közölt végső elemzéssel. Bár az expozíció időtartama hosszabb volt a pembrolizumabbal kezelt betegeknél, még mindig kevesebb 3-5.fokozatú kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény fordult elő, amelyek a pembrolizumab-csoport mindössze 16% – ánál fordultak elő, szemben a docetaxel-csoport 37% – ával. Nem meglepő, hogy a Journal of Thoracic Oncology nemrégiben megjelent publikációja, amely e vizsgálat adatait használta, kimutatta, hogy a hosszan tartó túlélés mellett a pembrolizumab monoterápiával végzett kezelés az egészséggel kapcsolatos életminőség javulásával járt a docetaxelhez képest.6
a kezelés optimális időtartamának megtalálása
a KEYNOTE-010 frissített információi további betekintést nyújtanak egy folyamatban lévő kérdésbe: mi az optimális időtartam a checkpoint inhibitorokkal történő kezelés? Még mindig kevés egyetértés van ebben a kérdésben a nem kissejtes tüdőkarcinómában és más rosszindulatú daganatokban szenvedő betegeknél. A melanoma esetében a KEYNOTE-006 frissített eredményei azt mutatták, hogy a 2 évig kezelt betegek többsége (86%) folyamatos választ adott 20 hónapos megfigyelés után, és azok közül, akiknél a betegség progressziója volt, a többség reagált az ismételt kezelésre.7 a CheckMate 153 az előrehaladott nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél a folyamatos kezelést értékelte az 1 éves fix időtartamú nivolumab-kezeléssel szemben. Az előzetes eredmények arra utaltak, hogy az 1 éven túli folyamatos kezelés előnyös volt, javult a PFS (HR 0,42) és javult az OS.8 ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy az 1 éves abbahagyás túl korai. A kérdés azonban továbbra is fennáll, hogy a betegek hosszabb kezelési időtartam után abbahagyhatják-e, vagy ha a kezelést addig kell folytatni, amíg a gyógyszert tolerálják.
a KEYNOTE-010 frissített eredményei támogathatják a 2 éves kúra gondolatát. A 79 beteg közül, akik 35 kezelési ciklust (~2 év) végeztek, 26-nál (32,9%) volt PFS esemény a 2 év befejezése után, a 36 hónapos PFS Arány 70,3% volt. Tizennégy beteg folytatta a második pembrolizumab-kezelést a progresszió után a kezdeti 35 kezelési ciklust követően. Ebből a 14 betegből hatnak volt részleges válasza, ötnek pedig stabil betegsége volt a második kezelés során; mind a 11, aki reagált vagy stabil betegségben szenvedett, életben volt az elemzés idején (ábra. 3). Ezek az eredmények az elsők között vannak egy prospektív vizsgálatban, amely bemutatja az ismételt kezelés eredményét ellenőrzőpont inhibitorral NSCLC-ben. A kezelés abbahagyását követően folyamatos terápiás választ mutató betegek jelentős százaléka, valamint az a megfigyelés, hogy az újraindult betegek többsége stabil betegséget vagy részleges választ ért el, arra utal, hogy a kezelés 2 év elteltével történő leállítása ésszerű lehet. Ez azonban kis számú betegen alapul, és nincs hosszú távú nyomon követés az ismételt kezelési kohorszban; mint ilyen, korai arra következtetni, hogy ez a legjobb stratégia. További tanulmányra, ideális esetben prospektív próbára van szükség ennek a fontos kérdésnek a további értékeléséhez.
összességében a KEYNOTE-010 hosszú távú követésének eredményei megerősítik, hogy a pembrolizumab monoterápia biztonságos és hatékony szer a korábban kezelt, PD-L1-et expresszáló nem kissejtes TÜDŐCARCINÓMÁBAN szenvedő betegek számára, egyértelmű előnnyel a kemoterápiával szemben mind a túlélés, mind a tolerálhatóság szempontjából. A progressziótól való tartós, hosszú távú mentességet a betegek jelentős kisebbségében figyelik meg. 6141 > a szerzőkről: Dr. Collier a Yale School of Medicine és a Smilow Cancer Hospital hematológiai/ onkológiai munkatársa. Dr. Herbst az orvostudomány (orvosi onkológia) zászlós professzora és a farmakológia professzora; a Yale Cancer Center és a Smilow Cancer Hospital Orvosi Onkológiai vezetője; a Yale Cancer Center transzlációs kutatásának társigazgatója; és a Yale Immunooncology Center ideiglenes igazgatója, a Yale Cancer Center. Dr. Goldberg az orvostudomány (orvosi onkológia) adjunktusa a Yale Cancer Centerben és a Smilow Cancer Hospitalban.
1. Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel a korábban kezelt, PD – L1-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákban (KEYNOTE-010): randomizált, kontrollált vizsgálat. Lancet. 2016;387(10027):1540-1550.
2. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus Docetaxel előrehaladott, nem pikkelyes, nem kissejtes tüdőrákban. N Engl J Med. 2015;373(17)1627-1639.
3. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P és mtsai. Nivolumab versus Docetaxel előrehaladott laphámsejtes, nem kissejtes tüdőrákban. N Engl J Med. 2015;373(2):123-135.
4. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel korábban kezelt nem kissejtes tüdőkarcinómában (OAK)szenvedő betegeknél: 3. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, randomizált, kontrollos vizsgálat. Lancet. 2017;389(10066):255-265.
5. Herbst RS, Garon EB, Kim D, et al. Hosszú távú követés a KEYNOTE-010 vizsgálatban a pembrolizumabbal (pembro) előrehaladott nem kissejtes tüdőkarcinómában, beleértve azokat a betegeket (pts), akik 2 éves pembro-kezelést végeztek, és azokat a pts-eket, akik második pembro-kúrát kaptak. Ann Oncol. 2018;29: x39-x43.
6. Barlesi F, Garon EB, Kim DW és mtsai. Egészséggel kapcsolatos életminőség a KEYNOTE-010-ben: a pembrolizumab és a Docetaxel 2/3 fázisú vizsgálata korábban kezelt előrehaladott, PD-L1-expresszáló nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél. J Thorac Oncol. 2019 január 31. .
7. Hosszú GV, Schachter J, Ribaset a, et al. 4 éves túlélés és eredmények a pembrolizumab (pembro) abbahagyása után 2 év után ipilimumab (ipi)-naiv, előrehaladott melanomában szenvedő betegeknél (PTS) A KEYNOTE-006-ban. J Clin Oncol. 2018; 36 (Suppl. 15):9503-9503.
8. Spigel DR, McLeod M, Husseinet MA és mtsai. A fix időtartamú (1 év) vs folyamatos nivolumab randomizált eredményei előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegeknél (pts). Ann Oncol. 2017;28 (Suppl. 5): v460-v496.
