KEYNOTE-158 tárgyalás: A Pembrolizumab tartós válaszokat produkál egyes nem colorectalis daganatokban

írta: Matthew Stenger
február 10, 2020

Aurelien Marabelle, MD

amint arról a Journal of Clinical Oncology által Aurelien Marabelle, MD, PhD, a Gustave Roussy, Institut National de la Sant De La Sant ons et de la Recherche M GmbH, Villejuif, és kollégái, a fázis II KEYNOTE-158 vizsgálat azt mutatta, robusztus aktivitását a klinikai onkológia pembrolizumab olyan betegeknél, akiknél nem kolorektális magas mikroszatellit instabilitás (MSI-H)/mismatch javítás–hiányos (dMMR) szilárd daganatok.1 Az objektív válaszarány különbségeit figyelték meg a ráktípus szerint.

a vizsgálat eredményei alátámasztották a pembrolizumab 2017. májusi gyorsított jóváhagyását olyan betegek kezelésére, akiknél a korábbi kezelés után nem reszekábilis vagy metasztatikus MSI-H vagy dMMR szolid tumorok alakultak ki, és akiknek nincs kielégítő alternatív kezelési lehetőségük, vagy az MSI-h vagy dMMR colorectalis rák a fluoropirimidin, oxaliplatin és irinotekán kezelés után progrediált.

a vizsgálat részletei

a vizsgálatban 233, korábban kezelt, előrehaladott, nem colorectalis daganatos beteget vontak be 2016 februárja és 2018 májusa között 55 helyről 18 országban. Összességében a betegek 27 tumortípussal rendelkeztek, amelyek közül a leggyakoribb az endometrium, a gyomor, a cholangiocarcinoma és a hasnyálmirigy. A kezelés 200 mg pembrolizumabot tartalmazott 3 hetente egyszer, 2 éven keresztül (35 ciklus), vagy a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig vagy a beteg megvonásáig. Az elsődleges végpont a Solid tumorok Válaszértékelési kritériumai szerinti objektív válasz volt, 1.1 verzió, független központi radiológiai felülvizsgálaton.

az összes beteg között a medián életkor 60 év volt (37% 65 év); 59% nő volt; mindegyiküknek a keleti kooperatív onkológiai csoport teljesítmény státusa 0 (48%) vagy 1 volt; 98% – uknak volt M1-es stádiuma; 2% – uknak volt agyi metasztázisa; 24% – UK kapott (neo)/adjuváns terápiát; és a visszatérő/metasztatikus betegség korábbi kezelési vonalainak száma 0 a 3% – hoz, 1 A 37% – hoz, 2 a 26% – hoz, 3 a 18% – hoz és legalább 4 a 16% – hoz volt.

válaszok

a jelenlegi elemzés (2018.December) adatkorlátozásakor a medián követés 13,4 hónap volt (tartomány = 0,4-34,2 hónap). Az összes beteg közül 80 betegnél (34, 3%) figyeltek meg objektív választ, beleértve a teljes választ 23 betegnél (9, 9%). A válaszig eltelt medián idő 2, 1 hónap volt. A válasz medián időtartamát az analízis időpontjában még nem érték el (tartomány = 2, 9-31, 3+ hónap). A progressziómentes túlélés medián értéke 4,1 hónap, a teljes túlélés medián értéke pedig 23,5 hónap volt.

a leggyakoribb daganatos betegek eredményei a következők:

endometrium rák (n = 49): válasz 20 betegnél = 57,1%, beleértve a teljes választ 8-ban.

• medián válaszidő = nem érte el (tartomány = 2,9-27,0 + hónap)
• medián progressziómentes túlélés = 25,7 hónap; medián teljes túlélés = nem érték el (95% – os konfidencia intervallum = 27,2 hónap-nem érték el).

gyomorrák (n =24): válasz 11 betegnél = 45, 8%, beleértve a teljes választ 4

• medián válaszidő = nem érte el (tartomány = 6, 3-28, 4+ hónap)
• medián progressziómentes túlélés = 11, 0 hónap; medián teljes túlélés = nem érte el (tartomány = 7, 2 hónaptól nem érte el)

Cholangiocarcinoma (n = 22): Válasz 9 betegnél = 40.9%, beleértve a teljes választ 2

• medián válaszidő = nem érte el (tartomány = 4, 1+-24, 9+ hónap)
• medián progressziómentes túlélés = 24, 3 hónap; medián teljes túlélés = nem érte el (95% CI = 6, 5 hónap, hogy ne érje el)

pancreas carcinoma (n =22): Válasz 4 betegnél = 18, 2%, beleértve a teljes választ 1

• medián válaszidő = 13,4 hónap (tartomány = 8,1-16,0+ hónap)
• medián progressziómentes túlélés = 2,0 hónap; medián teljes túlélés = 4.0 hónap

vékonybélrák (n = 19): válasz 8 betegnél = 42, 1%, beleértve a teljes választ 3

• medián válaszidő= nem érte el (tartomány = 4, 3+ – 31, 3+ hónap)
• progressziómentes túlélés medián = 9, 2 hónap; medián teljes túlélés = nem érte el (95% CI = 10, 6 hónap – nem érte el)

ovarium carcinoma (n = 15): válasz 5 betegnél = 33, 3%, beleértve a teljes választ a 3

• medián válaszidő = nem érte el (tartomány = 4, 2-20, 7+ hónap)
• medián progressziómentes túlélés = 2.3 hónap; medián teljes túlélés = nem érte el (95% CI = 3, 8 hónap-nem érte el)
• 13 agyi lézióban szenvedő beteg között nem figyeltek meg választ; a medián progressziómentes túlélés és a teljes túlélés sorrendben 1, 1 hónap, illetve 5, 6 hónap volt.

nemkívánatos események

kezeléssel összefüggő nemkívánatos események a betegek 64,8%-ánál fordultak elő, melyek közül a leggyakoribb a fáradtság (14,6%), a viszketés (12,9%), a hasmenés (12,0%) és az asthenia (10,7%) volt. 3. fokozatú, kezeléssel összefüggő nemkívánatos események a betegek 14,6% – ánál fordultak elő; a leggyakoribb 3. fokozatú események az emelkedett gamma-glutamil-transzferáz (1,7%) és pneumonitis (1,3%) voltak, és három betegnél 4.fokozatú események fordultak elő (egy betegnél Guillain-Barre-szindróma, egynél emelkedett alanin-aminotranszferáz, egynél csökkent neutrofil-és enterocolitis). A kezeléssel összefüggő súlyos nemkívánatos események a betegek 7,7% – ánál fordultak elő. A kezeléssel összefüggő nemkívánatos események 9,4% – ban vezettek a pembrolizumab abbahagyásához.

immunmediált nemkívánatos események vagy bármilyen fokozatú infúziós reakciók fordultak elő a 23-ban.A betegek 2% – a, A leggyakoribb a hypothyreosis, hyperthyreosis, colitis és pneumonitis. 3. fokozatú események 6, 0%-ban fordultak elő; a 3.fokozatú események pneumonitis, súlyos bőrreakciók, hepatitis, hyperthyreosis, colitis, 1-es típusú diabetes, Guillain-Barre-szindróma és pancreatitis, a 4. fokozatú reakciók Guillain-Barre-szindróma és colitis voltak. Az immunmediált mellékhatások 5, 2% – ban vezettek a kezelés megszakításához. 5. fokozatú pneumonia egy betegnél fordult elő; egyéb, halálos kimenetelű, kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményt nem figyeltek meg.

a nyomozók arra a következtetésre jutottak: “Tanulmányunk bemutatja az anti–programozott halál-1 terápia klinikai előnyeit pembrolizumabbal korábban kezelt betegek körében nem reszekábilis vagy metasztatikus MSI-H/dMMR nem colorectalis rák. A toxicitás megegyezett a pembrolizumab monoterápiával kapcsolatos korábbi tapasztalatokkal.”

közzététel: a tanulmányt a Merck Sharp & Dohme finanszírozta. A tanulmány szerzőinek teljes nyilvánosságra hozatala, látogatás jco.ascopubs.org.