gátló Receptorokedit
gátló receptorok felismerik az Ön-MHC I. osztályú molekulákat a célsejteken, ami az NK sejtek citolitikus funkcióját leállító jelátviteli utak aktiválódását okozza. Az I. osztályú saját MHC molekulák mindig normál körülmények között expresszálódnak. A Hiányzó Ön hipotézis szerint a gátló kir receptorok felismerik az MHC I. osztályú molekulák downregulációját a vírussal fertőzött vagy transzformált önsejtekben, ami ezeket a receptorokat leállítja a gátlási jel küldését, ami ezután ezen egészségtelen sejtek líziséhez vezet. Mivel a természetes gyilkos sejtek vírusosan fertőzött gazdasejteket és tumorsejteket céloznak meg, a gátló kir receptorok fontosak az Ön tolerancia elősegítésében.
a KIR gátló receptorok az immunoreceptoron keresztül jeleznek tirozin-alapú gátló motívum (ITIM) citoplazmatikus doménjükben. Amikor a gátló kir-receptorok egy ligandumhoz kötődnek, Itim-jeik tirozin-foszforiláltak, és protein-tirozin-foszfatázok, köztük az SHP-1 kerülnek felvételre. A gátlás az aktivációs jelátviteli út elején következik be, valószínűleg az útvonal ezen foszfatázok általi interferenciáján keresztül.
aktiváló receptorok
az aktiváló receptorok felismerik azokat a ligandumokat, amelyek a gazdasejt aberrációját jelzik, beleértve az indukált self antigéneket (amelyek a fertőzött self sejtek markerei, és magukban foglalják a csillámot, a MICB-t és az ULBP-t, amelyek mindegyike az MHC 1.osztályú molekulákhoz kapcsolódik), az altered-self antigéneket (idegen peptiddel terhelt MHC I. osztályú antigének) és/vagy a nem self (kórokozó kódolt molekulák). Az aktiváló KIR receptorok ezekhez a molekulákhoz való kötődése olyan jelátviteli utak aktiválódását okozza, amelyek miatt az NK sejtek vírusosan fertőzött vagy transzformált sejteket lizálnak.
az aktiváló receptorok nem rendelkeznek a gátló receptorokra jellemző immunoreceptor tirozin-bázis gátlási motívummal (ITIM), ehelyett transzmembrán doménjükben pozitív töltésű lizin vagy arginin maradékot tartalmaznak (a KIR2L4 kivételével), amely segít megkötni a dap12-et, egy adapter molekula, amely negatív töltésű maradékot tartalmaz, valamint immunoreceptor tirozin-alapú aktivációs motívumok (Itam). Az aktiváló kir receptorok közé tartozik a KIR2DS, a KIR2DL és a KIR3DS.
sokkal kevesebbet tudunk a receptorok aktiválásáról a gátló receptorokhoz képest. Az emberi populáció jelentős hányadának nincs aktiváló kir-receptora az NK-sejtek felszínén a kir2ds4 és 2DL4 csonka variánsai miatt, amelyek nem expresszálódnak a sejtfelszínen, azoknál az egyéneknél, akik heterozigóta a KIR csoport haplotípusára. Ez arra utal, hogy az aktiváló kir receptorok hiánya nem hihetetlenül káros, valószínűleg azért, mert vannak más aktiváló nk sejtfelszíni receptorok családjai, amelyek megkötik az MHC I. osztályú molekulákat, amelyek valószínűleg expresszálódnak az ilyen fenotípusú egyénekben. Mivel a KIR receptorok aktiválásának funkciójáról keveset tudunk, azonban lehetséges, hogy van egy fontos funkciója a KIR receptorok aktiválásának, amelyekről még nem tudunk.
az aktiváló receptorok kisebb affinitással rendelkeznek ligandumaikhoz, mint a gátló receptorok. Bár ennek az affinitási különbségnek a célja ismeretlen, lehetséges, hogy a célsejtek citolízise előnyösen olyan körülmények között fordul elő, amelyekben a stimuláló MHC I. osztályú molekulák expressziója a célsejteken magas, ami vírusfertőzés során előfordulhat. Ez a különbség, amely szintén jelen van a Ly49-ben, az egér homológ KIR-hez, az egyensúlyt az Ön tolerancia felé irányítja.
ExpressionEdit
az aktiváló és gátló kir receptorok az NK sejteken foltos, tarka kombinációkban expresszálódnak, ami különböző NK sejtekhez vezet. Az NK sejtek felszínén expresszált IgSF és CTLR szupercsalád gátló receptorok mindegyike az NK sejtek egy részhalmazán expresszálódik oly módon, hogy nem minden gátló NK sejt receptor osztály expresszálódik minden NK sejten, de van némi átfedés. Ez az NK sejtek egyedi repertoárját hozza létre, növelve azt a specifitást, amellyel az NK sejtek felismerik a vírussal fertőzött és átalakult önsejteket. A KIR receptorok expresszióját elsősorban genetikai tényezők határozzák meg, de a legújabb tanulmányok azt találták, hogy az epigenetikus mechanizmusok is szerepet játszanak a KIR receptor expressziójában. Az azonos I. osztályú MHC molekulát felismerő aktiváló és gátló kir receptorokat többnyire nem ugyanaz az NK sejt fejezi ki. Ez az expressziós minta előnyös abban, hogy a célsejtek, amelyekből hiányoznak a gátló MHC molekulák, de expresszálják az aktiváló MHC molekulákat, rendkívül érzékenyek a citolízisre.
bár az NK-sejteken a gátló és aktiváló receptorok kezdeti expressziója sztochasztikusnak tűnik, létezik egy, a gazdaszervezet által expresszált MHC I. osztályú allélokon alapuló oktatási folyamat, amely meghatározza az NK-receptor expressziójának végső repertoárját. Ez az oktatási folyamat nem jól ismert. A különböző receptor gének elsősorban más receptor génektől függetlenül expresszálódnak, ami alátámasztja azt az elképzelést, hogy a receptorok kezdeti expressziója sztochasztikus. A receptorok azonban nem fejeződnek ki teljesen egymástól függetlenül, ami alátámasztja azt az elképzelést, hogy létezik olyan oktatási folyamat, amely csökkenti a receptor expressziójához kapcsolódó véletlenszerűség mértékét. Továbbá, ha egy nk receptor gén aktiválódik egy sejtben, expressziója sok sejtgeneráción keresztül fennmarad. Úgy tűnik, hogy az NK-sejtek bizonyos hányada fejlődési szempontból éretlen, ezért hiányoznak a gátló receptorok, így hiporeszponzívvá válnak a célsejtekre. Az emberi magzati májban a KIR és a CD49 receptorokat már NK sejtek expresszálják, ami azt jelzi, hogy legalább néhány kir receptor jelen van a magzati NK sejtekben, bár további vizsgálatokra van szükség ennek az elképzelésnek az alátámasztására. Bár az NK receptor expresszió indukciója nem teljesen ismert, egy tanulmány megállapította, hogy az in vitro citokinekkel tenyésztett humán progenitor sejtek NK sejtekké fejlődtek, és ezek közül sok sejt cd94/NKG2A receptorokat, egy CTLR receptort expresszált. Sőt, ezekben a sejtekben alig vagy egyáltalán nem volt kir receptor expresszió, ezért egyértelműen további jelekre van szükség a KIR indukciójához.
a hatékony védekezés és az Ön tolerancia közötti egyensúly fontos az NK sejtek működéséhez. Úgy gondolják, hogy az NK-sejtek Ön toleranciáját a receptor expressziójának fent leírt oktatási folyamata szabályozza, bár a pontos mechanizmus nem ismert. A” legalább egy ” hipotézis vonzó, bár még nem teljesen megalapozott hipotézis, amely megpróbálja megmagyarázni az Ön tolerancia szabályozásának módját az oktatási folyamatban. Ez a hipotézis azt állítja, hogy az NK sejt repertoárját úgy szabályozzák, hogy legalább egy gátló receptor (az IgSF vagy a CTLR szupercsalád bármelyike) minden NK sejten jelen legyen, ami biztosítaná az Ön toleranciát. A hatékony védekezéshez a receptor expressziójának ellentétes mintázata szükséges. Számos MHC-specifikus receptor nk-sejt általi együttes expressziója hátrányos, valószínűleg azért, mert a receptorokat expresszáló sejtek kevésbé képesek megtámadni a vírussal fertőzött vagy transzformált sejteket, amelyek egy MHC-molekulát szabályoztak vagy elvesztettek, összehasonlítva az NK-sejtekkel, amelyek kisebb mértékben expresszálják a receptorokat. A koexpresszió minimalizálása ezért fontos a hatékony védelem kialakításához a válasz érzékenységének maximalizálásával.
