háttér
az 1960-as első leírást követő három évtized nagy részében a Kingella kingae-t az emberi betegség ritka okának tekintették, amelyet csak ritkán izoláltak csontrendszeri fertőzésekben és endocarditisben szenvedő betegekből . Az 1990-es évek eleje óta azonban a tenyésztési technikák és a molekuláris kimutatási módszerek javulása, valamint a klinikai mikrobiológiai laboratóriumok növekvő ismerete az azonosítással azt mutatta, hogy ez lényegesen fontosabb, mint azt korábban gondolták, különösen csecsemők és kisgyermekek esetében . Ma már a bacteremia és az osteoarticularis fertőzések gyakori okaként ismerik fel négy évnél fiatalabb gyermekeknél, és összefüggésbe hozták néhány gyorsan progresszív, komplikált endocarditis, valamint-bár ritkán-tüdőgyulladás, meningitis, szemfertőzések, pericarditis és peritonitis esetével . Jelentések vannak a K. kingae fertőzések kitöréséről is a napközi intézményekben .
ennek ellenére a gyermekgyógyászati közösség még mindig nagyrészt nincs tisztában ennek a szervezetnek a létezésével. Ennek a felülvizsgálatnak az a célja, hogy összefoglalja a gyermekek K. kingae fertőzéseinek epidemiológiájával, átvitelével, klinikai megjelenésével, diagnózisával és kezelésével kapcsolatos jelenlegi ismereteket. A PubMed – et arra használták, hogy az elmúlt 15 évben megjelent összes tanulmányt a következő kulcsszavakkal keressék: “Kingella kingae” és “gyermekek” vagy “gyermekgyógyászati”. Több mint 200 cikket találtak, de csak az angol nyelven közzétett vagy bizonyítékokon alapuló adatokat tartalmazó cikkeket vették figyelembe az értékelésben.
Vita
a kórokozó és azonosítása
K. a kingae egy fakultatív anaerob, ^ – hemolitikus, Gram-negatív szervezet, amelyet nehéz azonosítani a rutin szilárd vér-vagy testnedvek, például szinoviális folyadék vagy csontváladék kultúráiban, mivel a valóban pozitív esetek kevesebb mint 10% – ában izolálják. Szignifikánsan több esetről számoltak be azonban, amikor a váladékokat aerob vérkultúra-fiolákba oltják be, különösen akkor, ha a pozitív mintákat triptikáz szója-agar vér-agar lemezén szubkultúrálják 5% juhvér hemoglobinnal vagy csokoládé-agar. Ez a speciális tenyésztési technikák iránti igény megmagyarázza, hogy a K. kingae okozta számos invazív betegség (különösen a szeptikus ízületi gyulladás és az osteomyelitis kisgyermekeknél) etiológiáját eredetileg nem azonosították, így az “ismeretlen eredetű kultúra-negatív csontfertőzések” meghatározásához vezetett .
még nehezebb azonosítani K. kingae tenyésztett garatmintákban, viszonylag lassú növekedése és a rezidens baktériumflóra nagy sűrűsége miatt, bár ezt meg lehet oldani egy vér-agarból álló szelektív táptalaj alkalmazásával, hozzáadott vankomicinnel a Versengő flóra növekedésének gátlására .
a K. kingae kimutatásának legjobb eszközei a nemrégiben kifejlesztett nukleinsav-amplifikációs vizsgálatok, mivel nemcsak lényegesen érzékenyebbek, mint a tenyészet, hanem a baktériumok azonosításához szükséges időt is csökkentik 3-4 napról néhány órára. Lehetővé teszik továbbá a garat szekrécióinak alkalmazását az invazív K. kingae invazív fertőzések diagnosztizálására, amint azt Ceroni et al. a who polimeráz láncreakciót (PCR) használt a K. kingae osteoarticularis fertőzés etiológiájának azonosítására garat tamponokból . Megállapították, hogy a módszer 100% – ban érzékeny és 90,5% – ban specifikus, így a negatív tampon elegendő a K. kingae fertőzés kizárásához és az invazív diagnosztikai intézkedések gyorsításához. Azonban K. a kingae kimutatása az osteoarticularis fertőzésben szenvedő gyermek oropharynxében nem cáfolhatatlan bizonyíték a betegség etiológiájára, mivel a szervezet hordozási aránya a gyermekgyógyászati betegek körében 10-12% körül van .
továbbá az izolátumok molekuláris tipizálása feltárta a K. kingae Fajok genomiális heterogenitását, és lehetővé tette a különböző törzsek genetikai jellemzői és invazív betegségekre való hajlamuk közötti lehetséges összefüggések, valamint az antibiotikum-rezisztencia és a genotípus-Eloszlás közötti összefüggések tanulmányozását. Az egyik legszélesebb körben alkalmazott molekuláris technika az rtxA gén polimorfizmusainak amplifikálása és szekvenálása, amely részt vesz az RTX toxincsaládba tartozó fehérje előállításában, amely összefüggésbe hozható a K. kingae virulenciájával, amennyiben az RTX lokusz megszakadása a légzőszervi epitheliális, szinoviális és makrofág sejtvonalak citotoxicitásának elvesztéséhez vezet . Továbbá, amikor Chang et al. fertőzött patkányok K-vel. a kingae pykk081 törzs és izogén rtxA-hiányos kknb100 törzse megállapította, hogy a PYKK081 halálos betegséget okoz, amelyet gyors fogyás, bakterémia, nekrotikus hasi elváltozások kialakulása, valamint jelentős hisztopatológia jellemez a csecsemőmirigyben, a lépben és a csontvelőben, míg a KKNB100 kevésbé mérgező, és nem okoz súlycsökkenést, bakterémiát vagy kórszövettani változásokat. Ezenkívül a KKNB100-zal injektált állatoknak szignifikánsan magas volt a keringő fehérvérsejt (WBC) száma, míg a pykk081-gyel injektált patkányok száma hasonló volt a nem fertőzött kontrollokban regisztráltakhoz .
az impulzusmező elektroforézis (pfge) alkalmazása lehetővé tette annak megállapítását, hogy számos K. a kingae klónok, amelyek viszonylag gyakran izolált tünetmentes hordozók (A, C, G, J, M, R, T és U), marginális szerepet játszanak az invazív fertőzések meghatározásában, míg a B, H, K, N és P klónok szignifikánsan gyakrabban kapcsolódnak a betegség kialakulásához . Ez arra utal, hogy az invazívabb törzsek gyorsabban kiürülhetnek a légutakból, és fennmaradásuk eltérő biológiai specializációt igényelhet. Azt is megállapították, hogy mindegyik virulens klón felelős lehet egy jól meghatározott betegségért, mivel a K klón szignifikánsan összefügg a bakterémiával, az N klón a csontrendszeri fertőzésekkel, a P klón pedig a bakteriális endocarditissel .
kezdetben kimutatták, hogy K. a kingae izolátumok szinte mindig fogékonyak voltak a legtöbb antibiotikumra, amelyet rutinszerűen alkalmaznak bakterémia vagy csontrendszeri fertőzések gyanúja esetén, beleértve a penicillint, az ampicillint, a második és harmadik generációs cefalosporinokat, a makrolidokat, a rifampint, a Ko – trimoxazolt, a ciprofloxacint, a tetraciklint és a kloramfenikolt, míg az oxacillin, a klindamicin és a daptomicin nem voltak nagyon hatékonyak, és a trimetoprim és a glikopeptid antibiotikumok egyáltalán nem voltak hatásosak . K ellenállása azonban. kingae-tól a xhamsterig-a laktám antibiotikumokról újabban többször számoltak be, bár az arányok országonként nagyon eltérőek: Basmaci et al. Izlandról, az USA-ból, Franciaországból, Izraelből, Spanyolországból és Kanadából 778 izolátumot vizsgáltak meg a laktamáz-termelés szempontjából, és megállapították, hogy a francia, spanyol és kanadai izolátumok negatívak voltak, míg az izlandiak 28,6% – a, Az amerikaiak 25,0% – A és az Izraeli izolátumok 11% – a pozitív volt . A laktám antibiotikum rezisztencia eloszlása az invazív és hordozott organizmusok között még nem volt pontosan meghatározva, de Yagupsky et al. az invazív organizmusok 1,1% – ában és a hordozott organizmusok 15,4% – ában találtak enzimtermelést egy Izraelből származó 619 K. kingae izolátumból álló mintában . Úgy tűnt, hogy ezt a megállapítást a törzsek genotípusos klonalitásának PFGE-vizsgálata is megerősítette, mivel a 73 azonosított klón közül csak négyben (33 az invazív és 56 a hordozó izolátumokban) volt jelen a blokk-laktamáz termelés, és ez a négy gyakori volt a hordozott törzsek között, de ritka volt az invazív törzsek között . Azonban, Basmaci et al. megállapították, hogy az összes amerikai és Izlandi laktamáz-pozitív izolátumuk a fő nemzetközi invazív PFGE klón K/MLST ST-6-hoz tartozott, és különböztek a négy genetikailag nem rokon izraeli laktamáz-termelő klóntól . Az enzim jelenléte a világszerte jelentős invazív K. kingae klónhoz tartozó izolátumokban rávilágít a CA-laktámrezisztencia lehetséges terjedésére, és hangsúlyozza annak fontosságát, hogy az összes K. kingae klinikai izolátumot rutinszerűen teszteljék a CA-laktamáz termelés szempontjából.
szállítás és átvitel
a felső légutak K. kingae általi tünetmentes kolonizációja rendkívül gyakori azoknál a gyermekeknél, akik hat hónapos élet után szerezik be a fertőző ágenst ; ezt követően a kolonizáció előfordulási gyakorisága a második év végéig 10-12% – ra csökken, majd idősebb gyermekeknél és felnőtteknél fokozatosan nagyon alacsony szintre csökken (1.táblázat). Ez arra utal, hogy a vertikálisan átvitt immunitás eltűnése és a hat hónaposnál idősebb gyermekek nagyobb mértékű szocializációja növeli a kolonizáció kockázatát, míg a nyálkahártya kolonizációjának eredményeként a K. kingae antigének progresszív immunológiai érése és/vagy felhalmozódó ismerete elegendő immunitás megszerzéséhez vezet ahhoz, hogy idősebb embereknél a szervezetet ki lehessen irtani a garatból. Úgy tűnik, ezt megerősítik a K dinamikájának értékelésére tervezett tanulmány eredményei. kingae antitest szintje gyermekkorban, amely azt mutatta, hogy az átlagos IgG szint magas a két hónapos korban, fokozatosan csökken, amíg a 6-7 hónapos kor (az idő a legalacsonyabb koncentráció), alacsony marad, amíg a 18 hónapos kor, majd növeli .
a szállítás hetekig vagy hónapokig folyamatos lehet, vagy szakaszos, amint azt egy 11 hónapos longitudinális vizsgálat eredményei mutatják 19-48 hónapos gyermekek részt vesznek egy izraeli napközi központban : körülbelül 73% hordozta a szervezetet legalább egyszer, a fele pedig legalább két hónapig hordozta a követési időszak alatt. Ezenkívül a kolonizáció a tél végén és tavasszal volt a legnagyobb, és jellegzetesen az oropharynxet érintette, mivel a K. kingae-t alig találták meg a nasopharynxben .
a kórokozó terjedésének fő oka a gyarmatosított gyermekek. Erre utal az a tény, hogy a kolonizációs arányok szignifikánsan magasabbak a napközibe járó gyermekek körében, mint az azonos korú lakosság körében, és ezt megerősítette a kolonizált gyermekekből, valamint testvéreikből és játszótársaikból izolált tenyésztett K. kingae összehasonlító genetikai elemzése, amely egyértelműen feltárta a mindkét csoportban azonosított törzsek megkülönböztethetetlen genotípus-profilját . Továbbá, bár a gyermekek nagy többségében tünetmentes, a kolonizáció a betegség kialakulásának előfeltétele, és az invazív K. kingae fertőzésben szenvedő betegek garatából és véráramából genotípusosan azonos izolátumokat nyertek ki . Ezen eredmények alapján, nem meglepő, hogy számos K. kingae-betegség társult a napközi központokkal: ezekben az esetekben, szokatlanul magas K. kingae kolonizációs arányokat találtak a tünetmentes résztvevők körében, és az osztálytermekben észlelt összes garat izolátum genetikailag azonos volt a betegeknél azonosítottakkal .
klinikai tünetek
az invazív K. kingae fertőzés patogenezisét még nem határozták meg, de egyes adatok azt mutatják, hogy behatolását elősegíti az oropharyngealis nyálkahártya károsodására képes egyidejű vírusfertőzés. Stomatitis és a légúti fertőzés tünetei gyakoriak a K. ingaek-betegségben szenvedő betegeknél . A kórokozót 29 primer herpeszes gingivostomatitisben szenvedő beteg közül négy véréből izolálták, és azt javasolták, hogy a behatolás után az alsó légutakba fejlődhet, vagy behatolhat a véráramba, majd elérheti a csontrendszert, a szívet vagy a test más részeit .
az invazív fertőző K. kingae betegség általában fiatalabb és egyébként egészséges gyermekeknél alakul ki, és életkor szerinti megoszlása hasonló a szállításhoz. A jelentett esetek csaknem 90% – a <5 éves gyermekeknél, 60% – a <2 éves gyermekeknél fordult elő . Az invazív Streptococcus pneumoniae és Neisseria meningitidis fertőzésekhez hasonlóan az invazív K. kingae fertőzések férfiaknál gyakoribbak .
a legtöbb esetben a K. kingae bacteriaemiát a csontváz, a kardiovaszkuláris, a légzőszervi vagy a központi idegrendszer fertőzéseivel egyidejűleg észlelték; azonban számos esetben okkult bacteriaemiát diagnosztizáltak, amelyek közül néhányat a disszeminált meningococcus betegségben szenvedő betegeknél észleltekhez hasonló maculopapularis kiütés jellemzett . Az a tény, hogy K. a kingae-t nagyon kevés invazív fertőzésben szenvedő beteg vérében azonosítják, még akkor is, ha érzékeny és specifikus molekuláris módszereket alkalmaznak, arra utal, hogy a bakterémia időtartama általában rövid .
az invazív K. kingae fertőzés leggyakoribb klinikai megnyilvánulása az osteoarticularis fertőzés,és a K. kingae az ilyen fertőzések leggyakoribb oka a hat hónap és négy év közötti gyermekeknél: Ceroni et al. megállapította, hogy az oszteoartikuláris fertőzésben szenvedő <4 éves gyermekek ízületi vagy csontszívóinak 82% – a pozitív volt . Más bakteriális kórokozók (főleg Staphylococcus aureus) okozta ízületi vagy csontfertőzésektől eltérően, amelyek általában súlyos klinikai képet mutatnak, az osteoarticularis K. kingae fertőzéseket általában enyhe vagy közepes klinikai és radiológiai megnyilvánulások, valamint korlátozott biológiai gyulladásos válasz jellemzi . Ceroni et al. megfigyelték, hogy gyermekeik kevesebb mint 15 %-a volt lázas, 39%-uk normális C-reaktív protein (CRP) szinttel rendelkezett, és csak 9% – uk volt magas WBC-szám ; Dubnoz-Raz et al. a betegek 25% – ánál találtak lázat, a WBC száma >15 000/mm3 csak körülbelül 50% – ban, a CRP szintje pedig a normál tartományon belül 22% – ban . Ezek az eredmények egy algoritmus kifejlesztéséhez vezettek a K. kingae etiológiájának megbízható előrejelzésére osteoarticularis betegség fiatalabb gyermekeknél, amely magában foglalja a <38 C testhőmérsékletet, a CRP-szint <55 mg/L, a fehérvérsejt-szám <14 000/mm3és a sávok < 150/mm3 . Az osteoarticularis K. kingae fertőzések enyhe klinikai tünetek és akut fázisú reagensek alapján történő előrejelzésének lehetősége azonban vitatott és még mindig ellentmondásos.
a szeptikus ízületi gyulladást elsősorban a nagy súlyt hordozó ízületekben diagnosztizálják, a szinoviális folyadék WBC száma < 50 000/mm3 a betegek körülbelül 25%-ánál, így hangsúlyozva gyenge gyulladásos válaszukat . A K. kingae okozta szeptikus ízületi gyulladás korlátozott klinikai bizonyítékai azonban bizonyos esetekben megakadályozhatják a gyors diagnózist, ami a késleltetett kezelés miatti nagyobb morbiditás fokozott kockázatához vezet. K. kingae a csípő szeptikus ízületi gyulladása jó példa, mivel tisztán klinikai okokból lehetetlen megkülönböztetni az átmeneti szinovitisztől. A csípő szeptikus ízületi gyulladásának azonosításának javítása érdekében Kocher et al. kifejlesztett egy speciális algoritmust, amely klinikai változókon (testhőmérséklet a felvételkor és a súly viselésének megtagadása) és laboratóriumi adatokon (a fehérvérsejtszám és az eritrocita ülepedési sebesség ) alapul, amely lehetővé teszi a szeptikus ízületi gyulladás valószínű kizárását, amikor a fehérvérsejtszám és az ESR a normál tartományon belül van, kevés vagy egyáltalán nincs láz, és nincsenek kimutatható súlyterhelési problémák . Bár az algoritmus érvényes lehet más baktériumok okozta szeptikus ízületi gyulladás esetén, k esetében nem alkalmazható. a kingae-betegség, amelyben az összes vagy néhány változó átfedésben van a tranziens synovitisben találhatókkal, és a laboratóriumok közötti variáció befolyásolhatja az eredményeket . Az Osteomyelitis elsősorban a hosszú csontokat érinti, de gyakran érinti azokat a csontokat is, amelyeket általában nem fertőznek meg más organizmusok, például a calcaneus, a talus, a szegycsont és a kulcscsont .
a Spondylodiscitis a K. kingae fertőzés másik gyakori klinikai megnyilvánulása . Az osteomyelitishez és a szeptikus ízületi gyulladáshoz hasonlóan a K. kingae okozta spondylodiscitist elsősorban hat hónap és négy év közötti gyermekeknél diagnosztizálják . Az ágyéki intervertebrális tereket leggyakrabban enyhe vagy közepes jelek és tünetek érintik.
az Endocarditis a K. kingae fertőzés legsúlyosabb megnyilvánulása. Általában olyan gyermekeknél fordul elő, akik valamivel idősebbek, mint az osteoarticularis fertőzésekben szenvedők, és az osteomyelitis és a szeptikus ízületi gyulladástól eltérően magas lázzal és az akut fázisú reagensek szintjének jelentős növekedésével jár . 2014 júliusáig összesen 42 K. kingae endocarditisben szenvedő beteget írtak le az irodalomban, akiknek legalább 20% – a >4 éves volt. A bemutatáskor a betegek többségének testhőmérséklete >39 C volt, az átlagos ESR és CRP szint sorrendben 60,4 mm/óra, illetve 12,5 mg/dL volt. A szívbillentyű-betegség viszonylag gyakori volt, különösen az idősebb gyermekeknél, bár korábban csak egy kisebbségnél diagnosztizálták veleszületett szívbetegséget. A K. kingae endocarditishez kapcsolódó legsúlyosabb probléma azonban az embolikus szövődmények kialakulása, amelyek súlyos neurológiai következményekhez vezethetnek, amelyek 13-ban fordultak elő a leírt 42 esetből: a leggyakoribb a stroke (77 %) és a meningitis (46%), amelyek négy beteg halálához vezettek (10%). A K. kingae endocarditis egyéb szövődményei közé tartozik a szívbillentyű-elégtelenség, a kardiogén sokk, a tüdőinfarktus és a paravalvularis tályogok .
egyéb fertőzések, például az alsó légutak, a központi idegrendszer és a szem fertőzései ritkák . Különösen úgy tűnik, hogy az agyhártyagyulladás különbözik a gyakoribb K. kingae fertőzésektől, mert ahelyett, hogy fiatalabb gyermekeknél diagnosztizálták volna, főleg serdülőknél fordult elő .
a 2. táblázat összefoglalja a főbb klinikai megjelenéseket.
prognózis és kezelés
a legtöbb K. kingae fertőzés fogékony a fiatal lázas gyermekek számára általában felírt orális és parenterális antibiotikumok többségére, és bár néhány invazív laktamázt termelő törzs rezisztens a GmbH-laktám antibiotikumokkal szemben, és megfelelő monitorozást igényel, úgy tűnik, hogy nem befolyásolják a K. kingae invazív betegségek végleges prognózisát. Következésképpen, bár nem tettek közzé összehasonlító kontrollos vizsgálatot, és nem lehet megállapítani a legjobb antibiotikum megközelítést, a K. kingae okozta invazív betegségek többsége jóindulatú klinikai lefolyással rendelkezik, ha megfelelően diagnosztizálják. Azonban a diagnosztikai késések és a kórházi felvétel nagyon gyakori. A csontrendszeri fertőzések általában következmények nélkül gyógyulnak, feltéve, hogy azonnal és megfelelően kezelik őket, beleértve a spondylodiscitist is, bár az intervertebrális tér tartós szűkülése fennmaradhat . Az egyetlen kivétel az endocarditis, elsősorban embolikus szövődményei miatt, amelyek közül a leggyakoribb az agyi infarktus . Ezért, amikor a K. kingae endocarditis diagnózisát gyanítják vagy megállapítják, az egészségügyi hatóságok megfelelő laboratóriumi módszerek azonnali alkalmazását javasolják annak érdekében, hogy a lehető leggyorsabban információt szerezzenek az antimikrobiális érzékenységről . A klinikai bemutatás szerint az osteomyelitis, szeptikus ízületi gyulladás vagy endocarditis kezelésére általában alkalmazott első vonalbeli terápia ajánlható, majd ha K. a kingae etiológiája megerősítést nyer, az antimikrobiális terápia optimalizálható az antimikrobiális érzékenységi teszt eredményei szerint, ha rendelkezésre áll, vagy második vagy harmadik generációs cefalosporint használ.
még mindig megoldatlan probléma a K. kingae fertőzés kitörésének kezelése, de azt javasolták, hogy profilaktikus antibakteriális gyógyszereket lehet beadni a betegség további eseteinek megelőzésére. Mint azt találtuk, hogy a rifampin, amely különösen aktív ellen K. a kingae a nyálban szekretálódik, és a felső légutak nyálkahártyájában magas koncentrációt ér el, és hatékonynak bizonyult más invazív garat kolonizátorok, például a b típusú Haemophilus influenzae és a Neisseria meningitidis felszámolásában, azt javasolták, hogy naponta kétszer 10 mg/ttkg dózisban, két napig önmagában vagy 80 mg/ttkg/nap amoxicillinnel kombinálva, két vagy négy napig adják be . A rifampin profilaxis szisztematikus alkalmazása azonban továbbra is vita tárgyát képezi, mivel az eredmények nem mindig voltak kielégítőek a K felszámolásakor. a kingae-t csak néhány kezelt gyermeknél sikerült elérni, vagy néhány héttel később ugyanazon törzs által új kolonizációt figyeltek meg . Ennek oka nem a bakteriális rezisztencia volt, hanem legalább részben a rossz megfelelés miatt jelent meg. Ezenkívül az antibiotikum-profilaxis alkalmazását alátámasztja az a tény, hogy az érintett napközi központokban nem diagnosztizáltak további invazív K. kingae-betegséget, még akkor sem, ha néhány gyermeket továbbra is az invazív K. kingae törzs kolonizál . Mindazonáltal, k kitörésének észlelése. a kingae fertőzés továbbra is nehéz, főleg a K. kingae tesztelésének alacsony aránya miatt. Felvetődött , hogy hasznos lenne egy algoritmus az invazív K. kingae fertőzések klasztereinek vizsgálatára és kezelésére a napközi központokban, de a beavatkozás sok ellentmondásos területe és a genetikai elemzések beépítése a menedzsment irányításához különösen megnehezíti annak használatát olyan földrajzi területeken, ahol megfelelő laboratóriumi létesítmények nem állnak rendelkezésre.
