lázadás
Károly első két és fél éve Spanyolországban a lázadás szélére sodorta az országot. Nem különösebben lenyűgözte új témáit. Még mindig fiatal volt, de még nem érte el azt a termetet, aki jelenlétével uralkodhat, vagy szellemességével elbűvölheti. Egy évvel később arról az időszakról kellett írnia ,hogy ‘nem voltam elég idős ahhoz, hogy ismerjem ezeket a királyságokat, vagy elég tapasztalt ahhoz, hogy irányítsam őket’. Távozását követő napokon belül lázadás tört ki Kasztíliában. A Comuneros Lázadásaként ismert nagyobb városok ellenálltak a királyi hatalomnak, elűzték a királyok képviselőit, további követeléseket fogalmaztak meg, amelyek nagyobb ellenőrzést biztosítottak a városoknak az adózás felett, és csapatokat állítottak fel, hogy megvédjék magukat. Miután elfogták Tordesillas megpróbálták használni a hatóság Charles anyja, királynő Juana, hogy tetteik jogszerűségét. 1520 szeptemberében Adrian tanácsára Károly Kasztília két legidősebb nagyját nevezte ki társregensnek, ezzel biztosítva a nemesség támogatását, és felhagyott az új adók beszedésének gondolatával. A lázadók lassan elvesztették célegységüket, de csak 1521 áprilisában győzték le hadseregüket Villalarnál. Csak 1522 februárjában léptek be a királyi csapatok Toledóba, az utolsó városba, amely kitartott.
még mielőtt Károly elhagyta az országot, erőszak tört ki Valenciában. Ezt a lázadást a társadalmi elégedetlenség, a politikai sérelmek és a pestis kitörése okozta. Károly elmulasztása a cortes Valenciában és a nemesség kivándorlása a városokból a pestis elkerülése érdekében hatalmi vákuumot hagyott maga után. Ezt kitöltötték a céhek vagy testvériségek (Germanias), amelyek jogot kaptak arra, hogy saját milíciájukat építsék fel a Földközi-tenger partja mentén a muszlim kalózok támadásai elleni védekezésként. A Germániaiak el tudták foglalni a legtöbb Valenciai várost, és különösen ellenségesek voltak a nemességgel és a muszlimokkal szemben, akik a lakosság több mint 20% – át tették ki, főleg a nemesség vidéki birtokain éltek. A lázadók sok kárt okoztak ezeknek a birtokoknak, és 1521 júliusában legyőzték a királyi erőt a Gandiai csata. Az elfogott muszlimok választhattak a kereszténységre való áttérés vagy a halál között. A lázadók közötti növekvő megosztottság és a nemesek körében annak felismerése, hogy a katasztrófa elkerülése érdekében egyesíteniük kell erőiket a royalistákkal, fokozatosan lehetővé tette a Károlyhoz hű csapatok számára az irányítás megszerzését. 1522 februárjára a lázadás véget ért, és a következő évben több száz kivégzésre került sor, ellentétben a relatív engedékenységgel Kasztíliában, ahol csak körülbelül 50 embert végeztek ki vagy haltak meg a börtönben.
visszatérés és megalapítása
mielőtt elhagyta Spanyolországot 1520-ban Károly megígérte, hogy három éven belül visszatér, majd Spanyolországot birodalmának alapkövévé teszi. 1522 júliusában visszatérve a lázadásokat legyőzték, de a légkör még mindig mogorva volt, és a lakosság még mindig meg volt győződve arról, hogy egy idegen király vagy meghallgatja panaszaikat, vagy reagál az igényeikre. A következő nyolc évet Spanyolországban töltötte, és nekilátott, hogy beváltsa ígéretét, biztosítva pozícióját a nyelv megtanulásával, a szokások megértésével és tekintélyének gyakorlásával. Mindez nem egyik napról a másikra történt, de világossá tette szándékait. Nem sokkal visszatérése után a kasztíliai corteshoz szólva azt mondta: ‘tegnap pénzt kértem; ma a tanácsodat akarom’. Rámutatott, hogy: – tudod, hogy az volt a szokás, hogy először ezt (a servicio-t) adták meg; így királyi elődeim alatt volt. Miért próbáljon meg innovációt létrehozni velem? És mivel sok rossz vezetett engem erre a szükségre, te, mint jó és hűséges alattvalók, orvosolni fogod őket azáltal, hogy kötelességedet teljesíted, ahogy elvárom tőled. 1526 márciusában Sevillába utazott, hogy feleségül vegye portugál Eleonóra. Meglátogatták Cordobát és Granadát, mielőtt visszatértek Valladolidba, ahol 1527 májusában Eleonóra egy örökösnek adott életet, Fülöpnek.
Spanyolország valóban fontos része lett birodalmának, parancsnokokat és csapatokat biztosított seregei számára, aranyat hozott az amerikai gyarmatokról, erősen katolikus maradt és több hűséget mutatott, mint a többi földje. Uralkodásának későbbi részében fivérének, Ferdinándnak írt a pénzügyi gondokról, és kijelentette ,hogy ‘nem tarthatnak fenn engem, csak a spanyol birodalmaim által’. De felismerte, hogy még mindig jelentős problémák vannak azzal, hogy Fülöpnek azt mondta, amikor 1543-ban régens lett, hogy ‘elég gondod lesz a pénzért’.i