L-típusú kalciumcsatornák

feszültségfüggő kalciumcsatornák elengedhetetlenek a membrán depolarizációjának a kalcium beáramlásához az összes gerjeszthető sejtben. A feszültségfüggő kalciumcsatornákon keresztül gerjeszthető sejtekbe áramló kalcium kettős funkciót tölt be, mind elektromos, mind kémiai jeleket generálva. A kalcium által szabályozott intracelluláris események változatosak és sokak. A gerjeszthető cellák számos funkcionálisan különálló, feszültségfüggő Ca2 + csatorna alegység közül választhatnak, amelyek tevékenysége pontosan meghatározott feladatok támogatására van beállítva. Ezek közé tartozik a gerjesztés-összehúzódás kapcsolás az izomban, a gerjesztés-szekréció kapcsolás az idegsejtekben, a szőrsejtekben és az endokrin sejtekben, valamint a génexpresszió szabályozása.1-5 tíz gén kódolja a fő CaVa1 alegység a feszültség-kapuzott kalciumcsatorna komplex emlősökben.6 A több genomból származó CaVa1 gének szekvenciájának összehasonlítása három nagy családot mutat, a CaV1a1, a CaV2a 1 és a CaV3a 1.6

még a szelektív toxinok rendelkezésre állása előtt számos kutató kimutatta, hogy a feszültségtől függő kalciumcsatornák több, funkcionálisan elkülönülő osztályát különféle sejttípusokban fejezik ki, beleértve a szívet is.8-11 ez a felosztás a kalciumcsatornák két különálló osztályának jelenlétén alapult, amelyek jelentősen különböztek az aktiválás feszültségfüggőségében. Az alacsony feszültséggel aktivált és a magas feszültséggel aktivált kalciumcsatornák fogalmát létrehozták, és bár egyszerű, ez továbbra is hasznos és informatív módszer a kalciumcsatornák különböző osztályainak megkülönböztetésére.

bizonyos jellemzők a szív és a neuronok feszültségfüggő kalciumcsatornáinak vizsgálatából származnak, amelyek szabványos kritériumokat határoztak meg egy adott Ca2+ csatorna altípus jelenlétének meghatározására. A CaV3a1 alegységeket (A1g, a1H, a1I) tartalmazó alacsony feszültségű, T-típusú Ca2+ csatornák gyorsan aktiválódnak, lassan deaktiválódnak, kifejezett feszültségfüggő inaktivációt mutatnak, és érzéketlenek a dihidropiridinekre és számos más toxinra, amelyek gátolják a neuronális kalciumcsatornákat. A szívszövet vizsgálataiban a nagyfeszültséggel aktivált csatornák szinonimájává váltak az L-típusú CaV1a1 (a1C, a1D) tartalmú csatornákkal, amelyek lassabb kinetikával aktiválódnak, de gyorsabban deaktiválódnak, mint a T-típus. Gyenge feszültségfüggő inaktivációt mutatnak, de erős kalciumfüggő inaktivációt mutatnak, és érzékenyek a dihidropiridinekre.6,12 az idegsejtekben a nagyfeszültséggel aktivált Ca2 + csatornákat tovább osztják dihidropiridin-érzékeny, L-típusú és dihidropiridin-érzéketlen, P/Q-, N-és R-típusokra, amelyek CaV2a1 alegységeket tartalmaznak (A1a, a1B, a1E).6,12,13

alacsony aktiválási küszöbértékkel és kifejezett feszültségfüggő inaktiválással a T-típusú Ca2+ csatornákat úgy optimalizálták, hogy hozzájáruljanak a depolarizáló áramokhoz a lassú diasztolés depolarizációs fázisban, amely támogatja a pacemakert a sinoatrialis (SA) csomópontban.8,9,14,15 a CaV3a1 gének jelenléte a szív sa csomóponti szövetében alátámasztja ezt a nézetet.16 L-típusú Ca2 + csatorna viszont egészen a közelmúltig részt vett a diasztolés depolarizáció későbbi fázisaiban, mivel a membránpotenciál körülbelül -30 mV-on túl depolarizálódik. Az aktiválás erősebb depolarizációjára való támaszkodásuk összhangban van azzal a nézettel, hogy az L típusú Ca2+ csatornák nem járulnak hozzá az akciós potenciál megindításához. Azonban a CaV1.3 61 kiütéses egerek, köztük a Chiamvimonvat és kollégái által a cirkulációs kutatás e számában közölt legújabb tanulmányok meggyőző bizonyítékokat kínálnak az L-típusú Ca2+ csatornák szerepének alátámasztására az akciópotenciál megindításában az SA csomópontban.17,18 mindkét vizsgálatban az L-típusú CaV1.3 61 gén nélküli egerek jelentős SA csomópont-diszfunkciót mutatnak, amelyet sinus bradycardia jellemez. Más nyomozók teljes halláskárosodásról is beszámolnak, összhangban a CaV1, 3 kifejezett expressziójával 61 a belső szőrsejtekben cochlea.18,19

ezek a megállapítások egyértelműen paradoxak az L – típusú Ca2 + csatornák nagyfeszültségű aktivált klasszikus leírásaival szemben. A magyarázat viszonylag egyszerű. CaV1. 3 .. 1 L-típusú Ca2 + csatornák nem nagyfeszültségű aktivált. Ezt a következtetést mind a Striessnig, mind a Chiamvimonvat vizsgálatok alátámasztják a vad típusú és a CaV1.3-as típusú kiütéses egerek natív áramainak tulajdonságainak összehasonlításával.17,18 további vizsgálatok a neuronokból és endokrin sejtekből izolált, nemrégiben klónozott CaV1.3 .. 1 alegységek funkcionális tulajdonságait jellemzik további támogatást nyújtanak.18,20-22

Striessnig és munkatársai a CaV1.3−/− egerek cochleájának belső szőrsejtjeiből regisztráltak, és az alacsony küszöbértékű aktiváló Ca2+ áram szelektív veszteségét mutatták. Ebből arra következtettek, hogy hasonló áram van jelen az SA csomópont sejtjeiben, hogy megmagyarázzák a pacemaking megfigyelt rendellenességeit ugyanazon egerekben.18 Chiamvimonvat és kollégái most ezt a hipotézist közvetlenül tesztelik az SA csomópontból és a vad típusú és CaV1, 3-/− egerek izolált sejtjeiből.17 amint arról a cirkulációs kutatás ebben a számában beszámoltunk, a CaV1, 3 61 hiánya az SA csomópont-tüzelés csökkent sebességével, a diasztolés depolarizációs sebesség lassulásával jár viszonylag hiperpolarizált feszültségeknél (-40 és -45 mV), valamint az izolált SA csomópont-sejtekben a kalciumáram elvesztésével, amely viszonylag hiperpolarizált membránpotenciáloknál aktiválódik.17 ezek az új tanulmányok erősen támogatják a CaV1-et.3 .. 1 abláció, SA csomópont diszfunkció, és a veszteség egy alacsony küszöbértékű aktiváló Ca2 + áram SA csomópont sejtek szorosan kapcsolódik.

minden L-típusú Ca2+ csatorna, amely CaV1.3 .. 1 alegységet tartalmaz, hiperpolarizált feszültségen aktiválódik? A válasz valószínűleg igen, a rekombináns CaV1.3 ++ 1 csatornák legújabb funkcionális elemzései alapján.20-22 az ábra összehasonlítja a CaV1.3 ^ 1 L típusú csatornák csúcsáram-feszültség viszonyait a nagyfeszültséggel aktivált CaV1.2 ~ 1 L típusú, valamint az alacsony feszültséggel aktivált CaV3.1 ~ 1 T típusú csatornákkal. A két L-típusú Ca2+ csatorna feszültségfüggőségében mutatkozó nagy különbség legalább olyan szembetűnő, mint a CaV1, 3, 1 L-típusú és a CaV3, 1, 1, T-típusú csatornák aktiválási küszöbértékeinek hasonlósága.20,23 míg a kalciumcsatornák tulajdonságait számos tényező befolyásolja, beleértve a specifikus kiegészítő alegységekkel való összefüggést, a CaV1.3 a különböző szövetekből klónozott alegységek hasonló jellemzői, 20-22 egereken végzett két gén ablációs vizsgálattal kombinálva, 17, 18 elősegítik azt a következtetést, hogy az alacsony feszültségfüggő aktiváció a CaV1 belső jellemzője.3 .. 1-tartalmazó L-típusú Ca2 + csatornák. Nyilvánvaló, hogy jelentős funkcionális különbségek vannak az L-típusú Cav1a1 gének között.

ha a CaV1.3-ot tartalmazó L csatornák hiperpolarizált membránpotenciáloknál aktiválódnak, meglehetősen meglepő, hogy ezt a tulajdonságot a klónozott és heterológ expresszált csatornák korábbi tanulmányai nem hangsúlyozták. Bár más tényezők szinte biztosan befolyásolják a csatorna tulajdonságait, az extracelluláris kétértékű kation koncentrációja nagy hatással van az aktiváció feszültségfüggőségére a töltésszűrés eredményeként, és olyan tényező, amely jelentősen eltér a vizsgálatok között. Ismeretlen okok miatt a CaV1.3 6db klónok magas expressziós szintjének elérése a közelmúltig problematikus volt. Az alacsony áramsűrűség kompenzálására extracelluláris kalcium és bárium koncentrációkat alkalmaztak 40 mmol / L-ig.17,24 amint azt Zhang és mtsai javasolta, 17 ez valószínűleg hozzájárul a rekombináns CaV1.3 61 csatornák tulajdonságai és az SA csomópont sejtekben található natív áramok funkcionális elemzéséből várható aktivációs tartomány közötti eltéréshez. Az extracelluláris kétértékű kationok magas koncentrációjának alkalmazása a klónozott csatornák korábbi vizsgálataiban valószínűleg elhomályosította a szokatlanul hiperpolarizált aktiválási tartományt Cav1, 3 6 l csatornák. Figyelemre méltó, hogy a Cav1.3 .. 1. L-típusú áram-feszültség kapcsolat felé tolódik el feszültségek ~ 20 mV több depolarizált és a tartomány egy nagyfeszültségű aktivált L-típusú csatorna, ha 40 mmol/L bárium használunk.20

jövőbeli vizsgálatokra lesz szükség a CaV1, 3-ot tartalmazó L-típusú Ca2+ csatornák relatív fontosságának kezelésére szívritmus-szabályozás a szívben. Bár a CaV1,3 ++ 1 mRNS jelen van a pitvari myocytákban, 25 legújabb tanulmány azt sugallja, hogy a szint nagyon alacsony az SA csomópontban, különösen a CaV3.1-hez képest.16 a CaV1 szelektív inhibitorának rendelkezésre állása.3 6db-t tartalmazó L csatornák hasznos eszköznek bizonyulnának ennek a csatornának az SA csomópont funkcióhoz való viszonylagos hozzájárulásának meghatározásához. A klasszikus L-típusú Ca2 + csatorna blokkolók ebben a tekintetben nem hasznosak. A rekombináns CaV1.3 61 L típusú csatornák legújabb tanulmányai viszonylag alacsony érzékenységet mutatnak a dihidropiridinek blokkolására a CaV1.2 1 1 L típusú csatornákhoz képest.20,21 érdekes lesz annak megállapítása, hogy az SA csomópontban kifejeződik-e egy egyedi splice izoforma a CaV1.3-ból. Bizonyíték van a CaV1 pitvari-specifikus illesztésének bizonyos szintjére.3 .. 1 RNS a csatorna IV doménjének S3-S4 linker – jében.25 a Splicing ezen a helyen az aktiválás feszültségfüggését <10 mV-val eltolja, és úgy tűnik, hogy nem befolyásolja a dihidropiridin kötődését.20 végül, tekintettel arra, hogy a CaV1.3 (6) L-típusú és a T-típusú Ca2+ – csatornák közötti aktiválási küszöbértékek tekintetében a hasonlóságokra helyezik a hangsúlyt, érdemes megemlíteni azokat a jellemzőket, amelyek megkülönböztetik ezeket a csatornákat. Míg a T-típusú Ca2 + csatornák kiemelkedő feszültségfüggő inaktiváláson mennek keresztül, addig a CaV1, 3 6L típusú Ca2+ csatornák gyenge feszültségfüggő, de erős kalciumfüggő inaktiválást mutatnak. Továbbá, a CaV1. 3 ++ 1 L típusú Ca2 + csatornák gyorsan inaktiválódnak a T-típusú Ca2+ csatorna altípusokhoz képest, amelyek a szívben dominálnak.

az ebben a szerkesztőségben kifejtett vélemények nem feltétlenül a szerkesztők vagy az American Heart Association véleményei.

lábjegyzetek