azoknál a myasthenia gravis-ban szenvedő betegeknél, akiket azért kezdenek ekulizumab-terápiával, mert betegségük nem reagál a szokásos kezelésekre, az intravénás immunglobulinról (IVIG) eculizumabra való áttérés során a rövidített kiürülési periódus biztonságosságát nem határozták meg.
a klinikusok 13 beteg (hét férfi) sorozatáról számoltak be kezelés-refrakter generalizált myasthenia gravis, akik 2017 októberétől 2018 májusáig mutatták be kórházukat.
mindegyiküknek tartós tünetei voltak és Myasthenia Gravis Composite Score (MGCS) > 11. Jelentős tartós tüneteik voltak a folyamatos fenntartó IVIG terápia ellenére immunszuppresszáns kezelés.
kezelés az ekulizumabra való áttérés előtt a legtöbb beteg esetében:
- ≥3 immunszuppresszánsok + IVIG (n=8)
- ≥3 immunszuppresszánsok + IVIG + plazmaferezis (n=5)
az átállás idején mind a 13 beteg kapott legalább egy immunszuppresszánst, azaz.:
- mikofenolát-mofetil (n=13)
- prednizon (n=8)
- metotrexát (n=8)
a betegek életkora 30 és 78 év között volt, medián életkoruk 71 év volt. A 13-ból tizenegy 60 évesnél idősebb volt, a fennmaradó két nő 30 és 34 éves volt.
nyolc betegnél 2-7 évvel korábban diagnosztizáltak myasthenia gravist, a fennmaradó 5 betegnél pedig 9-17 évvel korábban. A diagnózis óta eltelt medián idő 6 év volt.
a klinikusok standardizált átmenetet alkalmaztak az IVIG-ről az ekulizumabra, 10-14 napos kimosási periódussal az utolsó IVIG infúzió és az ekulizumab elkezdése között.
az ekulizumabra vonatkozó termékmonográfia szerint minden beteg acetilkolin receptor (AChR) antitest-pozitív volt, és a kezelés megkezdése előtt legalább 2 héttel meningococcus vakcinát kapott, a termékmonográfiának megfelelően .
kezelés és eredmény
minden beteg folytatta a meglévő immunszuppresszív kezeléseit az átmenet és a 6 hetes értékelési időszak alatt.
az Ekulizumab adagolási protokollja:
- 0-4. hét: 900 mg/hét
- 5. hét: 1200 mg/hét
- 6.hét+: 1200 mg/2 hét
az ekulizumab-kezelés megkezdése előtt az egyes betegek klinikai állapotának klinikai értékelése során az orvosok 21-es medián MGC-pontszámot állapítottak meg (tartomány: 11-29). Az eculizumab-kezelés utáni ismételt értékelés azt mutatta, hogy minden betegnél jelentős javulás történt, amint azt az eculizumab-kezelés megkezdését követő 6 hétben bekövetkezett 3 pontos csökkenés bizonyítja. (Ábra)
hat héttel az átmenet után a medián MGC pontszám 12 Volt (tartomány 6-18); a medián változás 8 volt (tartomány 4-17).
két betegnél enyhe myalgia jelentkezett az ekulizumab-kezelés megkezdése után, de nem volt szükségük az ekulizumab adagjának módosítására. Egyéb nemkívánatos eseményről nem számoltak be.
megbeszélés
az esetről beszámoló szerzők sorozat1 a hagyományos kezelésre refrakter generalizált myasthenia gravisban szenvedő betegek megjegyezték, hogy ez a standardizált protokoll első leírása, amelyet a betegek IVIG-ről ekulizumabra történő átmenetére használnak.
az Ekulizumab, egy terminális KOMPLEMENT inhibitor, generalizált myasthenia gravis-ban szenvedő,Anti-AChR antitest-pozitív felnőtt betegek kezelésére javallt, 2 randomizált, kettős-vak,placebo-kontrollos vizsgálatok3, 4 alapján, amelyek hatékonyságát immunszuppresszív és/vagy IVIG terápiákra refrakter betegeknél mutatják.
az eculizumab klinikai vizsgálatai legalább 4 hetes intervallumot igényeltek az utolsó IVIG infúzió és az eculizumab megkezdése között, feltehetően annak biztosítása érdekében, hogy az IVIG ne legyen crossover hatása, írták a szerzők.
az esetek szerzői megjegyezték, hogy az IVIG-kezelés bizonyos előnyeiből származó betegeknél a 4 hetes kimosási időszak a kezelés megszakítását jelenti, amely további klinikai romlást eredményezhet. Így vizsgálati protokolljuk rövidebb, 10-14 napos kimosási időszakot tartalmaz az IVIG-ről a terminális KOMPLEMENT inhibitorra történő átmenetig eculizumab.
céljuk annak meghatározása volt, hogy az ekulizumab-kezelés biztonságosan megkezdhető-e az IVIG teljes kiürülése előtt, hogy megelőzzék az ekulizumab hatásainak átmeneti romlását.
a myasthenia gravis háttere
a Myasthenia gravis egy autoimmun állapot, amelyet autoantitestek közvetítenek a posztszinaptikus izom véglemezének komponenseihez; az antitestek az esetek körülbelül 85% – ában célozzák meg az acetilkolin receptort (AChR).5 a myasthenia gravis elleni AChR antitestek magas specifitása miatt jelenlétük megerősíti az izomgyengeségben szenvedő betegek diagnózisát.6
az acetilkolinészteráz inhibitorokkal végzett kezelés immunszuppresszánsokkal kombinálva a myasthenia gravisban szenvedő betegek körülbelül 10-15% – ánál hatásos.7
a kezelés-refrakter myasthenia gravis kezelése
a kezelés-refrakter myasthenia gravis-ban szenvedő betegek terápiás lehetőségei közé tartoznak a kortikoszteroidok, a metotrexát, a mikofenolát-mofetil, azatioprin és az intravénás immunglobulin (IVIG).8-10
a “refrakter” generalizált myasthenia gravis működési kritériumai közé tartozik a többszörös terápia kudarca, az IVIG vagy a plazmacsere rendszeres alkalmazásának szükségessége a betegség tüneteinek kezelésére, vagy a hagyományos kezelések súlyos mellékhatásainak jelenléte.11
az IVIG-t évek óta használják a myasthenia gravis kezelésében, jó bizonyítékokkal alátámasztva rövid távú alkalmazását–jegyezték meg a szerzők, bár jelentős költsége (150 000 USD-200 000 USD/év) aggodalomra adhat okot a betegek számára.12-13
a hosszú távú IVIG fenntartó terápiát csak retrospektív módon vizsgálták. Az olyan káros hatások, mint a láz, hányinger és fejfájás, mérsékelt súlyúak és önkorlátozóak. Azonban az IVIG ritka, de potenciálisan súlyos káros hatásairól, például trombotikus eseményekről, veseműködési zavarokról és hemolitikus anémiáról számoltak be.14
a kutatások azt sugallják,hogy a komplementrendszer fontos szerepet játszik a myasthenia gravis patogenezisében, 15 de a hagyományos kezelések egyike sem célozza meg közvetlenül a komplementet.
áttérés IVIG-ről eculizumabra
az Eculizumab egy humanizált egér monoklonális antitest,amely blokkolja a terminális KOMPLEMENT komplex képződését azáltal, hogy kötődik a C5-höz és megakadályozza annak enzimatikus hasadását a C5a-hoz és a C5b-hez, 16-17 szerzők magyarázzák.
az ekulizumab szignifikáns hatásait (placebóhoz viszonyítva) már az 1.héten megfigyelték myasthenia gravis-ban szenvedő betegeknél, és ezek a hatások a III. fázisú ekulizumab-vizsgálatban körülbelül a 12. hétig folytatódtak.
egy randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat eredményei szerint az IVIG alkalmazása myasthenia gravisban a 14.naptól kezdődően kedvező hatást mutatott, és a 28,18. napig fennmaradt.
a készítmény monográfiájában az ekulizumabbal és IVIG-vel történő egyidejű kezeléssel kapcsolatos aggályok közé tartozik, hogy csökkentheti az ekulizumab szérumkoncentrációját, és hogy a kiegészítő fehérje növelheti a trombózis és a veseműködési zavar kockázatát az IVIG-kezelésben részesülő betegeknél.
ebben a kezelések közötti 10-14 napos intervallumot alkalmazó sorozatban nem voltak klinikailag nyilvánvaló hatásossági vagy biztonságossági problémák a két kezelés Farmakodinámiás hatásainak átfedésével kapcsolatban. Két beteg az enyhe myalgia káros hatásairól számolt be, összhangban az ekulizumab ismert biztonságossági profiljával.
szintén megjegyzik, hogy a rövidebb intervallum klinikailag szignifikáns javulással (az MGC-k csökkenése) társult 3) minden betegnél 6 hét után. Valójában, 12 a 13 a betegek száma 6-os csökkenés volt az MGCS-ben, a myasthenia gravis validált klinikai mértéke.19
a szerzők elismerik, hogy értékelésük korlátai közé tartozik a retrospektív esetsorozat kialakítása, valamint a betegek kis száma, ami korlátozza az eredmények általánosíthatóságát. Továbbá, mivel a “refrakter” betegségnek nincs elfogadott meghatározása, a klinikusok a kórtörténetük, a jelentős tünetek és az MGC-k alapján azonosították az eculizumabot kapó betegeket.
mindazonáltal megjegyezték, hogy ezeknek a betegeknek a jellemzői és a kezelési előzmények tükrözik a szélesebb körű kezelésre refrakter myasthenia gravis populációt, valamint azokat a betegeket, akiket a klinikai gyakorlatban valószínűleg ekulizumabbal kezelnek.
a kontrollcsoport hiánya korlátozza az eculizumab hatékonyságára vonatkozó következtetéseket; ennek az esetsorozatnak azonban nem az volt a célja, hogy önmagában megvizsgálja annak hatékonyságát, hanem hogy meghatározza ezen átmeneti protokoll alkalmasságát, különös tekintettel a rövidített kimosási időszak biztonságosságára és tolerálhatóságára.
az eset szerzői azzal zárultak, hogy elismerték, hogy a sorozatukban értékelt átmeneti protokoll nem feltétlenül az egyetlen protokoll, amely alkalmazható ezeknél a betegeknél. Az eredmények azonban azt mutatják, hogy ezek a betegek az utolsó IVIG infúzió után 10-14 nappal átállíthatók az ekulizumabra, jelentős biztonságossági aggályok nélkül és az eredmények klinikailag jelentős javulásával.
1. Levine TD: rövidített átmeneti időszak biztonságossága intravénás immunglobulinról ekulizumabra történő átálláskor refrakter myasthenia gravis-ban szenvedő betegeknél: a case series Am J Case Rep, 2019; 20: 965-970
2. Alexion Pharmaceuticals, Inc. Soliris (ekulizumab) injekció; alkalmazási előírás
3. Howard JF Jr., et al: MG vizsgálati csoport: randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos fázis II vizsgálat ekulizumabbal refrakter generalizált myasthenia gravisban szenvedő betegeknél. Izom Ideg, 2013; 48: 76-84
4. Howard JF Jr. és mtsai: REGAIN vizsgálati csoport: az ekulizumab biztonságossága és hatásossága anti-acetilkolin receptor antitest-pozitív refrakter generalizált myasthenia gravis esetén (REGAIN): 3.fázisú, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, multicentrikus vizsgálat. Lancet Neurol 2017; 16(12): 976-986
5. Silvestri NJ, Wolfe GI: kezelés-refrakter myasthenia gravis. J Clin Neuromuscul Dis, 2014; 15: 167–78
6. Gilhus NE, Verschuuren JJ: Myasthenia gravis: alcsoportok osztályozása és terápiás stratégiák. Lancet Neurol, 2015; 14: 1023-36
7. Suh J, et al: refrakter myasthenia gravis betegek klinikai jellemzői. Yale J Biol Med, 2013; 86: 255-60
8. Alabdali M, et al: intravénás immunglobulin a myasthenia gravis kezelésére: jelenlegi bizonyítékok és eredmények. Szakértő Rev Clin Immunol, 2014; 10: 1659-65
9. Gajdos P, et al: intravénás immunglobulin myasthenia gravis kezelésére. Cochrane Database Syst Rev, 2012; 12: CD002277
10. Hellmann MA, et al: a myasthenia gravis fenntartó IVIG-terápiája nem befolyásolja a betegség aktivitását. J Neurol Sci, 2014;338: 39-42
11. Mantegazza R, Antozzi C: amikor a myasthenia gravis refrakter: klinikai jelzések és kezelési stratégiák. Ther Adv Neurol Disord, 2018;11: 1756285617749134
12. Guptill JT, et al: a myasthenia gravis Költségelemzése egy nagy amerikai biztosítási adatbázisból. Izom Ideg, 2011; 44: 907-11
13. Heatwole C, et al: plazmacsere az intravénás immunglobulinnal szemben myasthenia gravis krízis esetén: Akut kórházi költség-összehasonlító tanulmány. J Clin Neuromuscul Dis, 2011; 13: 85-94
14. Guo Y, et al: az immunglobulin terápia káros hatásai. Front Immunol, 2018; 9: 1299
15. Howard JFJ: Myasthenia gravis: a komplement szerepe a neuromuszkuláris csomópontban. Acad Sci, 2018; 1412: 113-28
16. Davis J: Eculizumab. Am J Health Syst Pharm, 2008; 65: 1609-15
17. Rother RP, et al: az ekulizumab KOMPLEMENT inhibitor felfedezése és kifejlesztése a paroxizmális éjszakai hemoglobinuria kezelésére. Nat Biotechnol, 2007; 25: 1256–64
18. Zinman L, et al: IV immunglobulin myasthenia gravisban szenvedő betegeknél: randomizált, kontrollos vizsgálat. Neurológia, 2007; 68: 837-41
19. Burns TM, et al: az MG Composite: a myasthenia gravis érvényes és megbízható eredménymérője. Neurológia, 2010; 74: 1434-40
közzétételek
Levine a Grifols, a CSL Behring és az Alexion előadói irodáinak tagja. Pénzügyi érdekeltsége van a Corinthian Reference Labs-ban és a cutan Neurodiagnostic Labs-ban, és tanácsadóként szolgál a Nuftor számára.
másodlagos forrás
Am J esettanulmány
forrás hivatkozás: Levine TD “rövidített átmeneti időszak biztonságossága intravénás Immunglobulinról Ekulizumabra történő átálláskor refrakter myasthenia Gravis kezelésben szenvedő betegeknél: a Esetsorozat” 6. eset Rep, 2019; 20: 965-970.
