OMIM bejegyzés – * 609132-lizin-DEMETILÁZ 1A; KDM1A

szöveg

a hiszton H3 metilezése (lásd 602810) a lys4 (H3K4) fontos epigenetikus módosítás, amely részt vesz a génaktiválásban. A h3k4 di – és trimetilezési (h3k4me2 és H3K4me3) maradványok jelölik az aktívan átírt gének transzkripciós kiindulási helyét, míg a h3k4 monometiláció (H3K4me1) magas szintje az enhancer szekvenciákhoz kapcsolódik. A KDM1A és a KDM1B (613081) a h3k4me1 és a H3K4me2 demetilázai, és génelnyomást okoznak (Shao és mtsai összefoglalója., 2014).

méret-frakcionált agyi cDNS könyvtárból nyert klónok szekvenálásával, Nagase et al. (1998) klónozta a KDM1A-t, amelyet KIAA0601-nek hívtak. A levezetett fehérje 886 aminosavat tartalmaz. Az RT-PCR szinte minden vizsgált szövetben detektálta a KDM1A expresszióját, a legmagasabb értékeket a vesében és a herékben. A hasnyálmirigyben és a lépben alig vagy egyáltalán nem észleltek expressziót.

Shi et al. (2004) arról számolt be, hogy a KDM1A fehérje, amelyet LSD1-nek neveztek, N-terminális örvény doménnel rendelkezik, amely a kromatin szabályozásában részt vevő fehérjékben található, majd egy FAD-kötő motívum és egy amin-oxidáz domén. Amin-oxidáz és SWIRM doméneket tartalmazó fehérjék keresésével azonosították az aof1-et (KDM1B), mint emberi LSD1-szerű fehérjét, valamint számos LSD1-szerű fehérjét a C. elegans, Drosophila, Arabidopsis és S. pombe-ban.

Hakimi et al. (2003) azonosította a multiprotein corepressor komplexek családját, amelyek a kromatin szerkezetének módosításával működnek, hogy a gének csendben maradjanak. Ezeknek a komplexeknek a polipeptid összetétele magában foglalja a 2 alegység közös magját, a HDAC1 (601241)/HDAC2 (605164) és az AOF2 fad-kötő fehérjét, amelyet a szerzők BHC110-nek neveztek. Ezen komplexek további alegységei közé tartozik a ZNF261 (300061), a GTF2I (601679) és a rákot okozó kromoszóma transzlokációkhoz kapcsolódó polipeptidek.

a hiszton N-terminális farok poszttranszlációs módosításai befolyásolják a kromatin szerkezetét és a gén transzkripcióját. Shi et al. (2004) megjegyezte, hogy bár a hiszton-acetilezés mértékét mind az acetil-transzferázok, mind a dezacetilázok határozzák meg, nem volt világos, hogy a hiszton-metilezést ellentétes aktivitású enzimek is szabályozzák-e. Bizonyítékot szolgáltattak arra, hogy az lsd1, az amin-oxidázok nukleáris homológja hiszton-demetilázként és transzkripciós corepressorként működik. LSD1 specifikusan demetilezett H3K4, amely az aktív transzkripcióhoz kapcsolódik. A lizin demetilezése oxidációs reakció útján történt, amely formaldehidet generált. Az LSD1 RNS interferencia általi gátlása a H3K4 metiláció növekedését és a célgének egyidejű derepresszióját okozta, ami arra utal, hogy az LSD1 elnyomja a transzkripciót a hiszton demetiláció révén. Az eredmények így azonosítottak egy hiszton-demetilázt, amely az S. pombe-ból humán állapotba konzerválódott, és kimutatták a hiszton-metiláció dinamikus szabályozását mind a hiszton-metilázok, mind a demetilázok által.

Forneris et al. (2005) megállapította, hogy a rekombináns humán lsd1 in vitro az oxidoreduktáz/oxidáz osztály tipikus flavoenzimjeként viselkedett. Az LSD1 katalizálta szubsztrátjának 2 elektronos oxidációját, és az oxigént hidrogén-peroxiddá alakította. Az LSD1 C-terminális 702-aminosavai tartalmazzák a funkcionális hiszton demetilációs helyet és szorosan kötődnek a FAD-hoz, jelezve, hogy az N-terminális aminosavak nem döntő fontosságúak az aktivitás vagy a kofaktor kötődése szempontjából. Forneris et al. (2005) megjegyezte, hogy a hidrogén-peroxid előállítása a kromatin környezetben elősegítheti a DNS oxidatív károsodását és káros lehet. Azt javasolták, hogy az LSD1 in vivo nem működhet oxidázként, és hogy az oxigéntől eltérő molekulák elektron akceptorként működhetnek a demetilezési reakciókban.

Shi et al. (2005) megállapította, hogy a rekombináns humán lsd1 nem képes demetilezni a nukleoszomális szubsztrátokat, de a HeLa sejtekből tisztított LSD1 demetilált hisztonokat, függetlenül attól, hogy a szubsztrátok ömlesztett hisztonok vagy nukleoszómákká összeállított hisztonok voltak-e. Tömegspektrometriával és Western blot analízissel azt találták, hogy az LSD1 egy olyan komplexhez kapcsolódik, amely többek között HDAC1, HDAC2, CTBP1 (602618), RCOR (607675), BHC80 (608325) és BRAF35 (HMG20B; 605535). Ezen a csoporton belül az RCOR pozitívan szabályozott LSD1 funkció in vitro, a BHC80 pedig gátolta az RCOR/LSD1 által közvetített demetilációt. A hiperacetilezett nukleoszómák kevésbé voltak érzékenyek az RCOR / LSD1 által közvetített demetilezésre, ami arra utal, hogy a hipoacetilezett nukleoszómák lehetnek az előnyös fiziológiai szubsztrátok. Shi et al. (2005) azt javasolta, hogy a hiszton-deacetilázok és az LSD1 együttműködjenek egy elnyomó kromatin környezet létrehozásában.

Lee et al. (2005) kimutatta, hogy a BHC110-tartalmú komplexek a hiszton h3k4 demetilezésének közel 5-szeres növekedését mutatták a rekombináns BHC110-hez képest. Ezenkívül a rekombináns BHC110 nem tudta demetilezni a h3k4-et nukleoszómákon, de a BHC110-tartalmú komplexek könnyen demetilezték a nukleoszómákat. A BHC komplex rekombináns alegységekkel történő in vitro rekonstruálása a REST COREPRESSOR corest (607675) alapvető szerepét tárta fel, nemcsak a mag hisztonjainak demetilezésének stimulálásában, hanem a nukleoszomális szubsztrátok demetilezésének elősegítésében is. Lee et al. (2005) megállapította, hogy a nukleoszomális demetiláció a COREST eredménye, amely fokozza a BHC110 és a nukleoszómák közötti kapcsolatot. A CoREST depléciója in vivo sejttenyészetben a nyugalomra reagáló génexpresszió derepresszióját és a H3K4 fokozott metilációját eredményezte. Együtt, Lee et al. (2005) arra a következtetésre jutott, hogy eredményeik kiemelik a CoREST alapvető szerepét a h3k4 demetilezésében mind in vitro, mind in vivo.

Metzger et al. (2005) kimutatta, hogy az lsd1 az androgén receptorral (AR; 313700) kolokalizálódott normál emberi prosztata és prosztata daganatban. Az LSD1 kölcsönhatásba lépett az AR-val in vitro és in vivo, és stimulálta az AR-függő transzkripciót. Ezzel szemben az LSD1 fehérje szintjének leütése megszüntette az androgén által kiváltott transzkripciós aktivációt és a sejtproliferációt. A kromatin immunprecipitációs analízisek kimutatták, hogy az AR és az LSD1 ligandumfüggő módon kromatin-asszociált komplexeket képez. Az LSD1 enyhíti az elnyomó hisztonnyomokat a hiszton demetilezésével H3 nál nél lizin-9 (H3K9), ezáltal az AR célgének derepressziójához vezet. Továbbá, Metzger et al. (2005) a pargilint az LSD1 inhibitoraként azonosította. A pargilin blokkolja a h3k9 demetilezését az LSD1 által, következésképpen AR-függő transzkripcióval. Így az LSD1 aktivitás modulációja stratégiát kínál az AR funkciók szabályozására. Metzger et al. (2005) összekapcsolta az elnyomó hisztonjel demetilezését az AR-függő génaktiválással, ezáltal olyan mechanizmust biztosítva, amellyel a demetilázok szabályozzák a specifikus génexpressziót.

Wang et al. (2007) arról számolt be, hogy a hiszton-lizin-demetiláz LSD1, a CoREST-CtBP (602618) corepressor komplex egyik komponense szükséges a késői sejtvonal meghatározásához és differenciálódásához a hipofízis organogenezise során. Úgy tűnik, hogy az LSD1 elsősorban a célgén-aktiváló programokra, valamint a gén-elnyomó programokra hat, különálló LSD1-tartalmú koaktivátor vagy corepressor komplexek toborzása alapján. Az LSD1-függő gén-elnyomó programok a fejlesztés késői szakaszában meghosszabbíthatók a zeb1 (189909), egy kruppel-szerű represszor, amely molekuláris jeladóként működhet az LSD1-tartalmú CoREST-CtBP corepressor komplex toborzásához, ami egy további géncsoport, például a Gh (139250) elnyomását okozza, amely korábban LSD1-et igényelt az aktiváláshoz. Wang et al. (2007) arra a következtetésre jutott, hogy az lsd1 komplexek specifikus komponenseinek expressziós időbeli mintái számos emlős szervben modulálják a génszabályozó programokat.

koimmunprecipitációs vizsgálatokkal egérrel és emberi sejtekkel, Saleque et al. (2007) kimutatta, hogy az lsd1, a COREST, a HDAC1 és a HDAC2 endogén komplexekben kölcsönhatásba lépett mind a GFI1 (600871), mind a GFI1B (604383). A GFI1 és GFI1B N-terminális SNAG elnyomó doménje szükséges volt a CORESTTEL és az LSD1-gyel való kapcsolathoz. Az egér Gfi1b ezeket a kofaktorokat in vivo a célgén-promoterek többségébe toborozta. A Corest és az Lsd1 gátlása zavarta az egér erythroid, megakariocytás és granulocytás sejtek, valamint a primer erythroid progenitorok differenciálódását. Az Lsd1 kimerülése a származás-specifikus mintákban csökkentette a GFI célokat, fokozott H3-liz4-metiláció kíséretében a megfelelő promotereknél. Saleque et al. (2007) arra a következtetésre jutott, hogy a GFI komplexek katalizálják céljaik soros hisztonmódosítását, ami Osztályozott elnémításukhoz vezet.

Huang et al. (2007) kimutatta, hogy az emberi sejtekben a hiszton lizin-specifikus demetiláz LSD1 kölcsönhatásba lép a p53-mal (191170), hogy elnyomja a p53 által közvetített transzkripciós aktivációt, és gátolja a p53 szerepét az apoptózis elősegítésében. Megállapították, hogy in vitro az LSD1 eltávolítja mind a monometilezést (K370me1), mind a dimetilezést (K370me2) a K370-en, egy Smyd2 (610663) – függő monometilezési helyen. In vivo azonban az LSD1 erősen előnyben részesítette a reverz K370me2-t, amelyet egy különálló, de ismeretlen metiltranszferáz hajt végre. Huang et al. (2007) arra a következtetésre jutott, hogy a K370me2 más szerepet játszik a p53 szabályozásában, mint a K370me1: a K370me1 elnyomja a p53 funkciót, míg a K370me2 elősegíti az 53bp1 (605230) koaktivátorral való társulást. A megfigyelések Huang et al. (2007) kimutatta, hogy a p53-at dinamikusan szabályozza a lizin-metilezés és a demetilezés, és hogy a metilezési státusz egyetlen lizinmaradéknál külön szabályozási teljesítményt eredményez.

Perillo et al. (2008) elemezte, hogy a H3 hiszton-metiláció és a demetiláció hogyan szabályozza az ösztrogénre reagáló gének expresszióját, és kimutatta, hogy egy DNS-hez kötött ösztrogénreceptor (lásd ESRA; 133430) irányítja a transzkripciót azáltal, hogy részt vesz a kromatin hajlításában, hogy kapcsolatba lépjen a promóterbe felvett RNS-polimeráz II-vel (lásd 180660). Ezt a folyamatot a h3k9 receptor-célzott demetilezése vezérli (lásd 601128) mind az enhancer, mind a promoter helyeken, és a rezidens LSD1 demetiláz aktiválásával érhető el. A lokalizált demetiláció hidrogén-peroxidot termel, amely módosítja a környező DNS-t, és felveszi a 8-oxoguanin-DNS glikoziláz 1-et (601982) és a topoizomeráz II-béta-t (126431), kromatin és DNS konformációs változásokat vált ki, amelyek nélkülözhetetlenek az ösztrogén által indukált transzkripcióhoz. Perillo et al. (2008) arra a következtetésre jutott, hogy adataik olyan stratégiát mutattak, amely ellenőrzött DNS-károsodást és-javítást használ a produktív transzkripció irányításához.

az LSD1-et, a COREST-et és a HDAC1-et tartalmazó transzkripciós corepressor komplex elnyomja a transzkripciót azáltal, hogy eltávolítja a transzkripciós aktiváláshoz kapcsolódó hiszton módosításokat. Gocke és Yu (2008) azt találták, hogy a ZNF198 (ZMYM2; 602221) és a REST (600571) az emberi sejtvonalakban kölcsönösen kizárják egymást az LSD1/COREST/HDAC1-gyel. ZNF198-ra volt szükség az e-cadherin (CDH1; 192090) elnyomásához, de nem nyugalomra reagáló gének. A ZNF198 kölcsönhatásba lépett a kromatinnal, és stabilizálta az LSD1/COREST/HDAC1 komplexet kromatinon. A ZNF198 MYM doménje közvetítette a znf198 kölcsönhatását az LSD1 / COREST / HDAC1 – vel. A HDAC1 sumo2 (603042) általi szumoilációja egy nem kovalens mechanizmuson keresztül fokozta a ZNF198-hoz való kötődését, de gyengítette a HDAC1 és a COREST közötti kölcsönhatást is.

kromatin immunprecipitáció, PCR, coimmunoprecipitáció és reporter elemzések alkalmazásával Liang et al. (2009) megállapította, hogy az alfa-herpeszvírusok, a herpes simplex vírus (HSV; lásd 610551) és a varicella zoster vírus (VZV) által okozott fertőzés a kromatint hordozó elnyomó hiszton H3 lys9 (H3K9) metiláció gyors felhalmozódását eredményezte. A vírus azonnali korai (IE) génjeinek expressziója szükséges gazdasejt faktor-1 (HCF1 vagy HCFC1; 300019) az LSD1 toborzásához vírusos azonnali korai promóterekhez. Az LSD1 depléciója vagy az lsd1 dózisfüggő gátlása monoamin-oxidáz inhibitorokkal (MAOI-k) a elnyomó kromatin felhalmozódását és a vírus génexpressziójának blokkolását eredményezte. A HCF1 a SET1-gyel (SETD1A; 611052) és MLL1-gyel (159555) együtt koordinálta a elnyomó H3K9 metilációs szintek modulációját aktiváló h3k4 trimetilezési jelek hozzáadásával. Liang et al. (2009) arra a következtetésre jutott, hogy az LSD1 megakadályozza a h3k9 metiláció felhalmozódását, és lehetővé teszi mindkét alfa-herpeszvírus produktív fertőzését. Azt javasolták, hogy a vírusos kórokozók gazdasejt-kromatin géptől való függése rávilágít egy lehetséges terápiás beavatkozásra, és hogy az LSD1 megcélzása széles körben használt MAOI-kkal megakadályozhatja a vírus latenciáját és reaktiválódását.

Wang et al. (2009) kimutatta, hogy az egér embriogenezise során az lsd1 szükséges a gasztrulációhoz. Nevezetesen az embrionális őssejtekben az lsd1-et kódoló gén célzott deléciója a DNS-metiláció fokozatos elvesztését indukálja. Ez a veszteség korrelál a DNS-metiltranszferáz-1 (DNMT1; 126375) fehérje csökkenésével, a csökkent Dnmt1 stabilitás eredményeként. A Dnmt1 fehérje in vivo metilálódik, metilációja pedig lsd1 hiányában fokozódik. Ezenkívül a Dnmt1 metilezhető Set7/9-gyel (más néven KMT7, 606594) és demetilálható lsd1-gyel in vitro. Wang et al. (2009) arra a következtetésre jutott, hogy az LSD1 demetilálja és stabilizálja a Dnmt1-et, ezáltal korábban ismeretlen mechanisztikus kapcsolatot biztosítva a hiszton és a DNS metilációs rendszerek között.

humán K562 és egér MEL erythroleukaemia sejtek és humán Jurkat T-sejt leukémia sejtek, Hu et al. (2009) kimutatta, hogy a tal1 (187040) transzkripciós faktor közvetlenül kölcsönhatásba lépett az LSD1-vel 2 különálló HDAC1-tartalmú fehérje komplexben. Az LSD1 dózisfüggő módon gátolta a TAL1 által közvetített riporter aktivitást, és ehhez a gátláshoz az LSD1 hiszton-demetiláz doménjére volt szükség. A Tal1 az Lsd1-hez és a demetiláz aktivitáshoz kapcsolódik a differenciálatlan MEL sejtekben, de nem abban az időszakban, amikor a MEL sejtek elkötelezték magukat a differenciálódás mellett. A tal1 társulása az Lsd1 komplextel a differenciálás késői szakaszaiban helyreállt. Tal1 kötött 2 E-box GATA motívumok a proximális promoter a gén kódoló eritroid membrán fehérje P4.2 (EPB42; 177070) és célzott Lsd1 a P4.2 promoter. Az Lsd1 célzása a P4.2 promoterre korrelált a H3K4 metilációval a P4.2 promoternél. A differenciálást követően az Lsd1 disszociált a promótertől, lehetővé téve a Tal1 által közvetített P4.2 transzkripciót. Az Lsd1 rövid hajtű RNS-en keresztüli leütése a MEL sejtekben a P4 fokozott expresszióját eredményezte.2 és Gata2 (137295), valamint a dimetilezett H3K4 növekedése a P4.2 promoternél. Hu és munkatársai. (2009) arra a következtetésre jutott, hogy az LSD1 h3k4 hiszton-demetiláz aktivitása részben felelős a TAL1 elnyomó aktivitásáért, és korlátozza a tal1 működését a vérképzésben.

Metzger et al. (2010) kimutatta, hogy a hiszton foszforilezése H3 (601128) a treonin-6 (H3T6) protein-kináz C (PKC)-béta-1 (176970) által a legfontosabb esemény, amely megakadályozza az LSD1 demetilezését H3K4 androgén-receptor (AR; 313700) – függő génaktiválás során. In vitro a lizin-4-nél metilált hiszton H3 peptidek és a treonin-6-nál foszforilált hiszton-H3 peptidek már nem voltak lsd1 szubsztrátok. In vivo, PKC-béta-1 kolokalizált AR és LSD1 a cél gén promoterek és foszforilált H3T6 után androgén indukált génexpresszió. A PKC-béta-1 RNAi által közvetített leütése megszüntette a H3T6 foszforilációt, fokozta a demetilációt a H3K4-en, és gátolta az AR-függő transzkripciót. A PKCB1 aktiválása androgénfüggő toborzást igényel a gatekeeper kináz protein kináz C-rokon kináz 1 (PRK1; 601032). Különösen a pkcb1 és a foszforilált H3T6 (H3T6ph) megnövekedett szintje pozitív korrelációt mutatott a prosztata carcinomák magas Gleason-pontszámával, és gátolta a PKC-béta-1 Blokkolt AR-indukált tumorsejt proliferációt in vitro és a tumor xenograftok rákos progresszióját in vivo. Együtt, Metzger et al. (2010) arra a következtetésre jutott, hogy az androgénfüggő kináz jelátvitel az új kromatinjel h3t6ph írásához vezet, ami következésképpen megakadályozza az aktív metiljelek eltávolítását a H3K4-ből az AR-stimulált génexpresszió során.

Whyte et al. (2012) kimutatta, hogy az lsd1 hiszton demetiláz, amely demetilálja a H3 hisztont a lys4-en vagy a lys9-en (H3K4/K9), elengedhetetlen az erősítők leszereléséhez az egér embrionális őssejtek (ESC) differenciálódása során. Az LSD1 olyan aktív gének fokozóit foglalja el, amelyek kritikusak az Esc-k állapotának ellenőrzése szempontjából. Az LSD1 azonban nem elengedhetetlen az ESC identitás fenntartásához. Ehelyett az Lsd1 aktivitással nem rendelkező Esc-k nem tudnak teljes mértékben differenciálódni, az ESC-specifikus fokozók pedig nem mennek keresztül a differenciálódáshoz kapcsolódó hiszton demetilációs eseményeken. Az aktív fokozóknál az lsd1 a nurd (nucleosome remodeling and histone deacetylase) komplex egyik összetevője, amely további alegységeket tartalmaz, amelyek szükségesek az ESC differenciálódásához. Whyte et al. (2012) azt javasolta, hogy az LSD1-NuRD komplex leszerelési fokozók a pluripotencia program során differenciálás, ami elengedhetetlen a teljes leállítása ESC génexpressziós program és az átmenet az új sejtállapotok.

Shao et al. (2014) megvizsgálta a h3k4me és kulcsfontosságú szabályozóinak változásait egér petesejtekben és preimplantációs embriókban. Megfigyelték a h3k4me2 és a H3K4me3 szintjének emelkedését az 1-2 sejtes szakaszban, ami megfelel az embrionális Genom aktiválódásának időszakának. A H3K4me2 szint drámaian csökkent a 4-sejtes szakaszban, és alacsony maradt a blastocysta stádiumig. Ezzel szemben a H3K4me3 szint átmenetileg csökkent a 4 sejtes embriókban, de a blasztocisztákban folyamatosan emelkedett a csúcsra. A Kvantitatív, valós idejű PCR és immunfluoreszcencia elemzések azt mutatták, hogy a h3k4me2 magas szintje az embrionális Genom aktiválása során egybeesett a metiltranszferáz (Ash2l (604782)) csúcsexpressziójával, valamint a Demetilázok, Kdm5b (605393) és Kdm1a egyidejű csökkenésével. a H3K4me3 korrelált a metiltranszferáz, a kmt2b (606834) és a Demetiláz, Kdm5a (180202). Shao et al. (2014) azt javasolta, hogy ezek az enzimek az embrionális Genom aktiválásában és az első vonal szegregációjában működjenek a preimplantációs egér embriókban.

kromatin immunprecipitációs-szekvenáló vizsgálattal Gao et al. (2020) kimutatta, hogy az LSD1 kölcsönhatásba lépett a FOXA1 (602294) és az aktív fokozó jelekkel az emberi prosztatarák sejtjeiben, és hogy az LSD1 gátlás megzavarta a globális FOXA1 kromatin kötődést. Az LSD1 pozitívan szabályozta a FOXA1 kromatinkötést a FOXA1 K270 demetilezésével. Ezen a mechanizmuson keresztül az LSD1 fenntartotta az AR-hoz való hozzáférhetőséget, és szabályozta az AR kromatin kötését és a transzkripciós kimenetet. Az Lsd1 inhibitorok elnyomták a xenograft tumor növekedését kasztrált egerekben a Foxa1 K270 demetiláció gátlásával. További elemzés azt sugallta, hogy az Lsd1 inhibitorok hatékonysága a tumor szuppressziójában korrelált a Foxa1 expressziós szintjével, és hogy az Lsd1 inhibitorok szinergiában hattak az Ar antagonista kezeléssel.

sugárzási hibrid elemzéssel, Nagase et al. (1998) feltérképezte az AOF2 gént az 1.kromoszómára.

Gross (2014) leképezte a KDM1A gént az 1p36.12 kromoszómára a KDM1A szekvencia (GenBank BC048134) és a genomi szekvencia (GRCh37) összehangolása alapján.

Nunez jelentése et al. (2008), jelezve, hogy az LSD1-et érintő 3 dimenziós motorfüggő interkromoszomális kölcsönhatásokra van szükség a specifikus ösztrogén-receptor célgének fokozott transzkripciójának eléréséhez.

Tunovic et al. (2014) egy fejlődési késéssel és megkülönböztető arcvonásokkal rendelkező betegről (CPRF; 616728) számolt be, aki heterozigóta missense mutációt hordozott a KDM1A génben (Y785H; 609132.0001). Ez a beteg egy kereten belüli 3-nukleotid deléciót is hordozott az ANKRD11 génben, mutációk, amelyek KBG-szindrómát (148050) okoznak, valamint egy ismeretlen jelentőségű kis duplikációt. Chong et al. (2016) további 2 heterozigóta missense mutációval rendelkező betegről számolt be a KDM1A génben (E403K, 609132.0002; D508G, 609132.0003). Mind a 3 betegnél olyan jellemzők voltak, amelyek átfedésben voltak a Kabuki-szindrómával (147920). A változatok egyike sem található meg több mint 71 000 nyilvános és belső adatbázisból származó kontroll exomban. Bár Tunovic et al. (2014) úgy vélte, hogy mind az ANKRD11, mind a KDM1A mutációi befolyásolták a fenotípust, Chong et al. (2016) nem vette figyelembe az ANKRD11 mutációt patogénnek, mivel az ANKRD11 legtöbb mutációja, amely KBG-szindrómát eredményez, frameshift vagy nonszensz mutációk, és az ANKRD11 nem nagyon konzervált és erősen polimorf az általános populációban. Tunovic et al. (2014) megjegyezte, hogy a KDM1A gén az evolúciós korlátozott gének (azaz a funkcionális variációval szemben intoleráns gének) felső 2% – ában található (Samocha et al., 2014).