kommentár
levetiracetám terhesség alatt: az Egyesült Királyság és Írország epilepsziás és terhességi nyilvántartásából származó eredmények.
Mawhinney E, Craig J, Morrow J, Russell a, Smithson WH, Parsons L, Morrison PJ, Liggan B, Irwin B, Delanty N, Hunt SJ. Neurológia 2013; 80(4): 400-405. 10.1212 / NNL.0b013e31827f0874.
célkitűzések: A levetiracetám széles spektrumú antiepileptikus gyógyszer (AED), amelyet jelenleg az Egyesült Államokban, az Egyesült Királyságban és Írországban engedélyeztek fokális görcsrohamok és myoclonusos rohamok vagy generalizált tónusos-klónusos rohamok kiegészítő kezelésére, amelyek a generalizált epilepsziás szindrómák részeként fordulnak elő. Az Egyesült Királyságban és Írországban a fokális görcsrohamok monoterápiás kezelésére is engedélyezett. Korábbi kis tanulmányok a súlyos veleszületett rendellenességek (MCM) alacsony kockázatára utaltak levetiracetám terhesség alatt történő alkalmazása. Módszerek: Az Egyesült Királyság és Írország epilepszia-és terhességi nyilvántartásai prospektív, megfigyeléses nyilvántartási és nyomon követési vizsgálatok, amelyeket a terhesség alatt alkalmazott összes AED relatív biztonságosságának meghatározására hoztak létre. Itt közöljük a levetiracetám első trimeszter expozíciójának összesített eredményeit 2000 októbere és 2011 augusztusa között. Eredmények: az Eredményadatok 671 terhességről álltak rendelkezésre. Ezek közül 304-en kaptak levetiracetámot monoterápiában, és 367-en kaptak levetiracetámot legalább egy másik antiretrovirális szerrel kombinációban. A monoterápiás csoportban 2 MCM volt (0,70%; 95% – os konfidencia intervallum 0,19%-2,51%) és 19 a politerápiás csoportban 5,56% (3,54% -8,56%). Az MCM aránya a politerápiás csoportban az AED sémánként változott, alacsonyabb arányban, amikor a levetiracetámot lamotriginnel (1,77%; 95% CI 0,49% -6,22%) adták, mint valproáttal (6,90%; 95% CI 1,91% -21,96%) vagy karbamazepinnel (9,38%; 95% CI 4,37% -18,98%) együtt adva. Következtetés: ez a vizsgálat jelentős számú expozíciós terhességben megerősíti az MCM alacsony kockázatát a levetiracetám monoterápiás alkalmazás terhesség alatt. Az MCM kockázata magasabb, ha a levetiracetámot egy politerápiás kezelés részeként szedik, bár további munkára van szükség az egyes kombinációk kockázatainak meghatározásához. Az MCM tekintetében a monoterápiában alkalmazott levetiracetám a valproát biztonságosabb alternatívájának tekinthető a fogamzóképes korú epilepsziában szenvedő nők számára.
kimutatták, hogy az első generációs antiepileptikumok (AED) méhen belüli expozíciója növeli a veleszületett rendellenességek és a kognitív deficitek kockázatát (1). Az AED expozícióval járó súlyos veleszületett rendellenességek kockázata a becslések szerint 4-9 százalék, szemben az 1-2 százalékos háttérkockázattal (2). A különböző idősebb generációs AED-k prenatális expozíciója különböző rendellenességekkel társult. Például a spina bifida kockázata növekszik a valproát, a digit hypoplasia fenitoinnal, az orális hasadékok fenobarbitállal és a neurális csőhibák karbamazepinnel való expozícióval (3). Sőt, a legfrissebb adatok arra utalnak, hogy a valproátnak való magzati expozíció növelheti az autizmus kockázatát (4), és befolyásolhatja a gyermek kognitív képességeit (1). A közelmúltig azonban az újabb generációs AED-k biztonságosságára vonatkozó adatok korlátozottak voltak, kivéve a lamotrigint (5). Valójában jó néhány évig a lamotrigint egyre inkább felírták az epilepsziában szenvedő nők számára, akik fogamzóképes korban vannak, míg más új AED-kre, különösen a levetiracetámra vonatkozó adatok felhalmozódnak.
a levetiracetám a myoclonusos, primer generalizált és parciális görcsrohamok másodlagos generalizációval vagy anélkül történő kiegészítő kezelésére engedélyezett. Farmakokinetikai tulajdonságai megkönnyítették széles körű klinikai alkalmazását. Például a levetiracetám lineáris farmakokinetikával és gyors hatáskezdettel rendelkezik, teljesen kiválasztódik a vesén keresztül, nem lép kölcsönhatásba más gyógyszerekkel, intravénásan vagy orálisan tölthető be (6), súly semleges, nincs kognitív mellékhatása, és nem igényel vérszint-ellenőrzést. Ezek a tulajdonságok a levetiracetámot sok orvos számára előnyösebb első vonalbeli AED-kezeléssé tették, annak ellenére, hogy kiegészítő terápiaként jelölték meg az Egyesült Államokban. Ezért nagyon fontos a levetiracetám terhesség alatti biztonságosságának felmérése.
Mawhinney et al. a levetiracetám terhesség alatti biztonságosságára vonatkozó, nemrégiben közzétett fontos adatok az Egyesült Királyságból és Írországból származó epilepszia-és terhességi nyilvántartásokból, amelyek kiegészítik a 2010 óta közzétett egyéb jelentéseket (táblázat). A szerzők 671 nő eredményadatait gyűjtötték össze, akik teherbe estek, miközben levetiracetámot kaptak monoterápiában (304 terhesség) vagy AED politerápia részeként (367 terhesség). A tanulmány részeként nem regisztrálták a szérum AED szintjét, sem a dohányzást, sem az alkoholfogyasztást. A monoterápiás csoportban két súlyos veleszületett rendellenességgel járó eset volt (0,7%; 95%–os konfidencia intervallum , 0,19–2,51%), a politerápiás csoportban pedig 19 (5,56%; CI, 3,54-8,56%). A politerápia, beleértve a levetiracetámot is, a császármetszés esélyének növekedésével járt (126 eset), összehasonlítva a levetiracetám monoterápiával (73 eset) (p < 0, 05, ^ 2). Ezenkívül a levetiracetám adagja a monoterápiás csoportban nem befolyásolta az átlagos születési súlyt vagy az átlagos terhességi kort. A levetiracetám átlagos napi adagja 3000 mg volt súlyos malformációk esetén, 1148 mg kisebb malformációk esetén és 1680 mg malformációk nélkül. Bár egyértelmű tendencia, hogy a magasabb dózisok súlyos malformációkkal járnak, ezek a számok statisztikailag nem különböztek szignifikánsan (p = 0, 09). Ezenkívül a politerápiás csoportban a magasabb levetiracetám dózisok a spontán vetélés fokozott kockázatával jártak (p = 0, 02), de nem jelentettek nagyobb malformációkat (p = 0, 19). A politerápiás csoportban a rohamkontroll, beleértve a specifikusan generalizált tónusos-klónusos rohamokat az első trimeszterben, nem korrelált a súlyos veleszületett rendellenességek kockázatával. Ami a politerápiában részesülők különböző AED kombinációit illeti, a levetiracetámmal és lamotriginnel kezelteknek csak 1,8% – ánál fordult elő súlyos malformáció, szemben a levetiracetámmal és valproáttal kezelteknél észlelt 6,9% – kal, a levetiracetámmal és karbamazepinnel kezelteknél észlelt 9,4% – kal, és 20 levetiracetámmal és topiramáttal kezelt terhességben sem fordult elő. A levetiracetámmal és lamotriginnel kezelt gyermekek közül egynek több számjegyű eltérése van. Megjegyzendő, hogy míg a magzati levetiracetám-expozícióra vonatkozó patkány-és nyúladatok a csontrendszeri rendellenességek fokozott kockázatát igazolták, ezeket az eltéréseket a humán maximális ajánlott dózis 12-szeresének megfelelő, felületenkénti levetiracetám adagok mellett figyelték meg (2). Az Union chimique Belge (UCB) nyilvántartása a különböző nyilvántartásokban (táblázat) jelentett összes eset közül csak három esetben számolt be a magzati levetiracetám-expozícióval kapcsolatos csontrendszeri rendellenességekről az első trimeszterben (7).
táblázat.
levetiracetám-expozícióval összefüggő súlyos veleszületett rendellenességek
a levetiracetám monoterápia expozíciójával összefüggő súlyos veleszületett rendellenességek aránya, amelyet Mawhinney et al. (0, 7%) hasonló a nem epilepsziás populációban tapasztaltakhoz, és a levetiracetám dózisa nem korrelált a kockázattal. A levetiracetám terhesség alatti biztonságosságának bizonyítása nagy klinikai jelentőséggel bír. Jelenleg sok epileptológus megpróbál áttérni a lamotriginre a tervezett terhesség alatt vagy azt megelőzően, mivel a terhesség alatt ismert relatív biztonsága van. Valóban, az észak-amerikai nyilvántartás a levetiracetám (11/450) és a lamotrigin (31/1562) (p = 0,56,++) közötti jelentős malformációk hasonló arányáról számolt be. A levetiracetám azonban könnyebben alkalmazható a két gyógyszer ismert farmakokinetikai különbségei miatt. Például a levetiracetám orálisan terhelhető (6), míg a lamotrigin komplex titrálási ütemtervet igényel. Ezenkívül a levetiracetám 100%-ban a vesén keresztül választódik ki, így a terhesség alatt ritkábban kell módosítani az adagot, mint a lamotrigin, amelynek szintje a terhesség alatt továbbra is drasztikusan csökken. Sőt, a fokális epilepsziában való hatékonysága mellett a levetiracetám kiváló AED myoclonusos epilepsziákban történő alkalmazásra, ahol a lamotrigin valójában ronthatja a myoclonust.
a jövőbeni vizsgálatoknak értékelniük kell a különböző AED kombinációk relatív biztonságosságát. Emellett a súlyos veleszületett rendellenességek nem lehetnek az AED-k méhen belüli expozíciójának egyetlen következménye, mivel az antiepileptikumok neurodevelopmentális hatásai (NEAD) tanulmány hosszú távú kognitív mellékhatásokat mutatott ki a méhen belüli valproinsav expozícióval kapcsolatban (1). Így az ilyen hosszabb távú vizsgálatok tovább világítanak az AED-knek való méhen belüli expozíció hosszabb távú hatásaira. A Liverpooli és Manchesteri Neurodevelopment csoport részben válaszolt erre a kérdésre, amikor a levetiracetám biztonságosabb neurodevelopment profiljáról számoltak be, mint a valproát (9). Mawhinney et al. ismerje el a kontroll hiányának korlátozását, de sajnos a legtöbb nyilvántartás nem tartalmaz kontrollcsoportot. Ideális lenne, ha a jövőbeni vizsgálatok egy kontrollcsoportot tartalmaznának, és dokumentálnák az AED szérumszintjét, valamint más gyógyszerek és visszaélésszerű anyagok bevitelét.
