a triptofán egy esszenciális aminosav, amelyet fehérje építésére használnak, és számos neurológiailag aktív vegyület bioszintetikus prekurzora. Valószínűleg leginkább a szerotonin és a melatonin bioszintézisének kiindulópontjaként ismert. Míg e két vegyület előállítása a múltban a legnagyobb figyelmet kaphatta, a triptofán metabolizmusának kevésbé ismert útja, a kynurenin út, a közelmúltban folyamatosan növekvő kutatási aktivitást mutatott. A kinurenin útvonal fontosságát , amely a bevitt triptofán ~99% – ának a fehérjeszintézishez nem használt katabolizmusáért felelős, eredetileg a nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD) biogenezisében játszott szerepének tulajdonították, azonban a neurodegeneratív betegségekkel, a tumor proliferációjával, a gyulladással és a depresszióval való nyilvánvaló kapcsolatok jelenleg a kynurenin útvonal tanulmányozását vezérlik.
a kinurenin útvonalat először 1853-ban fedezték fel a triptofánnal táplált állatokból kiválasztott termékek kimutatásával. A következő évszázadban sok munkát végeztek a kémiai átalakulások, az érintett enzimek és a kynurenin útvonal lehetséges betegségkapcsolatainak megállapítására. Az 1960-as években a kynurenin út komponens enzimjeit teljes mértékben tisztázták az egyes komponens enzimeknek az emlősszövetből történő kivonásával, illetve a megfelelő tevékenységek meghatározásával .
ahogy a kynurenin útvonal és a major depresszív rendellenesség közötti kapcsolat nyilvánvalóvá vált, a szerotonin hipotézist javasolták, amely szerint az aktiválás után a kynurenin útvonal eltereli a rendelkezésre álló triptofánt a szerotonin termeléstől a további katabolizmus felé . Bár a kynurenin útvonal aktivitása és a gyulladás közötti összefüggést sok esetben megerősítették, a szerotonin hipotézis nem maradt fenn eredeti formájában. Kimutatták, hogy a kinurenin útvonal aktiválása az interferon-6 (IFN-6) által nem csökkentette szignifikánsan a triptofán koncentrációját az agyi gerincfolyadékban, bár gyulladáshoz vezetett a kinurenin útvonal metabolitjainak, nevezetesen a kinurenin, a kinureninsav és a kinolinsav (QUIN) koncentrációjának növelésével a cerebrospinális folyadékban . A kynurenin út aktiválódása által okozott gyulladás szintén szerepet játszik a depresszióban szenvedő betegek kezelési rezisztenciájában, valamint kemoterápián átesett betegeknél .
a modern molekuláris biológiai módszereknek, valamint az analóg kynurenin útvonalak felfedezésének köszönhetően a baktériumfajokban a kynurenin út egyes enzimjei a közelmúltban molekuláris szinten tanulmányozhatók. A kinurenin útvonal első és sebességkorlátozó lépését a triptofán 2,3-dioxigenáz (TDO) vagy az indoleamin 2,3-dioxigenáz (IDO) végzi. Ezek a hem-függő enzimek molekuláris oxigént vezetnek be a triptofán indolrészének 2-3 kötésébe, korábban triptofán-pirroláz néven ismertek. A TDO merev szubsztrátszelektivitású homotetramer, amely leginkább a májszövetben található meg, míg az IDO egy sokkal lazább specifitású monomer, amely a legtöbb szövetben megtalálható. Az IDO-t egyre inkább az immunrendszer és a kinurenin útvonal közötti kapcsolatként ismerik el, mivel a citokinek aktiválják, és úgy tűnik, hogy van néhány gyulladáscsökkentő hatása. Ez is szerepet játszik az interferon tumor-szuppresszív képességeiben-Ft . Mechanisztikus Enzimológiai szempontból ezek az enzimek egyediek, mivel ezek az egyetlen ismert dioxigenázok, amelyek hem protetikai csoportot alkalmaznak kofaktorként. Ezenkívül az IDO az egyetlen enzim, a szuperoxid-diszmutáz kivételével, amely szubsztrátként felhasználhatja a szuperoxidot, bevonva az oxidatív stresszválaszba.
a TDO/IDO-katalizált reakció termékét, az N-formil-kinurenint ezután kynureninné hidrolizálják. A szövet típusától függően a kinurenin vagy folytatja útját a trikarbonsav-ciklus felé, vagy mikroglia sejtekben vagy asztrocitákban kinurensavvá alakul át . A kinurenin és közvetlen metabolitjai nem mutatnak közvetlen hatást a neuronokra, azonban különböző pro-és antioxidáns aktivitással rendelkeznek. Alternatív megoldásként a kinurensav kompetitíven antagonizálja a glutamát receptorokat, és nem kompetitíven gátolja a 67 nikotin-acetilkolin receptort .
a kynurenin útvonalon egy második dioxigenázt, a 3-hidroxi-antranilsav-dioxigenázt (HAO) használunk a maradék aromás gyűrű kinyitására, amely egykor a triptofánhoz tartozott. Típusú, nem hem, vasfüggő, extradiol-dioxigenáz . Bár nem olyan egyedi, mint a TDO / IDO, a HAO még mindig érdekes funkciókkal rendelkezik. Nevezetesen a bakteriális forrásokból származó HAOs gyakran tartalmaz egy extra, rubredoxinszerű fémkötő domént, amely nem szükséges a katalízishez. Ez a tartomány nem található meg az állati eredetű HAOs-ban, így felmerül a kérdés egy ilyen extra fémkötő domén funkciójával és jelentőségével kapcsolatban. A HAO hasítja a 3-hidroxi-antranilsav gyűrűjét, egy ismert szabad gyökös generátort, hogy létrehozzon egy olyan vegyületet, amely nem enzimatikusan bomlik a NAD prekurzorra, kinolinsav (QUIN). A kinurenin út iránti megújult érdeklődés nagyrészt annak a felfedezésnek köszönhető, hogy a QUIN szelektíven aktiválhatja az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptorokat . Bár a Quin alapszintje nem olyan, hogy jelentősen gerjeszti az NMDA receptorokat, a kynurenin útvonal aktiválása veszélyes QUIN szintekhez vezethet, amelyek számos neurológiai betegséggel társulnak: Alzheimer-kór, szorongás, depresszió, epilepszia, humán immundeficiencia vírussal összefüggő neurokognitív rendellenességek és Huntington-kór . Úgy gondolják, hogy a QUIN képződése a fő kapcsolat a kinurenin útvonal és a gyulladásos válasz között .
a kynurenin útvonal következő enzimje nemcsak egyedülálló kémiát mutat, hanem ez a fő elágazási pont az excitotoxikus nad prekurzor, a QUIN nem enzimatikus képződése és a további anyagcsere között. Ez az enzim a (Z) A (Z) A (Z) (acmsd), az egyetlen ismert fémfüggő, oxigén-független dekarboxiláz. Ennek az enzimnek a röntgensugaras kristályszerkezetét nemrégiben oldották meg, és a biokémiai munka potenciális mechanizmust mutatott az enzim aktivitásának szabályozására. Kimutatták, hogy csak az acmsd homo-dimer formája képes katalizálni a szubsztrát dekarboxilezését, megnyitva az ajtót annak a lehetőségnek, hogy az ACMSD kvaterner szerkezetének modulációja lehet ennek az enzimnek a domináns szabályozó mechanizmusa . Az ACMSD másik érdekes tulajdonsága, hogy mind a szubsztrátja, mind a terméke instabil, és elektrociklizáción megy keresztül QUIN, illetve pikolinsavvá. Bár rengeteg olyan tanulmány létezik, amelyek a kinolinsav káros hatásait mutatják, a pikolinsavról szóló szakirodalom sokkal ritkább, és még nem született konszenzus a fiziológiai szerepeiről és hatásairól . Úgy tűnik, hogy a kynurenin út metabolikus zsákutcáját képviseli, mivel kiválasztódik.
legalább az in vitro vizsgálatokban az ACMSD szubsztrátja nagyságrenddel stabilabb , mint a terméke, ami felveti azt a természetes kérdést, hogy e két nem enzimatikus bomlási reakció sebességét hogyan szabályozzák a sejtben. Ennek a kérdésnek a megválaszolásához részletes ismeretekre van szükség a Hao, az ACMSD és a következő enzim enzimatikus mechanizmusáról, az útról, a 6-aminomukonátról-a 6-szemialdehid-dehidrogenázról (AMSDH). Az ACMSD szerkezetét és mechanizmusát viszonylag jól tanulmányozták, és a Hao szerkezetét meghatározták . Azonban keveset tudtak erről a harmadik enzimről, amely feltehetően szabályozza a további metabolizmus és a pikolinsav képződése közötti megoszlást, egészen a közelmúltig, amikor a kristályszerkezetet megoldották, és katalitikus mechanizmust javasoltak . Az amsdh az aldehid-dehidrogenáz szupercsalád tagja, és a kinurenin útvonal első energiatermelési lépése, amely oxidálja a szemialdehid szubsztrátját, miközben csökkenti a NAD-t.
Összefoglalva, az emlősökben a triptofán katabolizmus elsődleges metabolikus útja neuroaktív vegyületeket termel, amelyek közül az egyik, a kinolinsav mind a NAD termelés bioszintetikus prekurzora, mind az NMDA receptorok agonistája. A kinolinsav koncentrációjának emelkedését a cerebrospinális folyadékokban számos neurodegeneratív betegségben megfigyelték, és az exogén kinolinsav injekciója neurodegenerációt okozhat egerekben. A kynurenin útvonal stimulálható az agyban IFN-Ft-tal történő kezeléssel. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a kinolinsav termelése a kinurenin útvonalon hozzájárul a gyulladással járó neurodegeneratív betegségekhez.
összefoglalva, a kynurenin útvonal a triptofán katabolizmus fő útja az emlős sejtekben, és ennek az útvonalnak számos intermedierje és terméke számos neurológiai betegségben érintett. Mint ilyen, a kynurenin útvonal Érett célpont a gyógyszer felfedezéséhez, különösen azért, mert szabályozásáról ilyen keveset tudunk. A kinurenin útvonalnak is van némi kapcsolata a tumor növekedésével és proliferációjával az egyik iniciáló enzimén, az IDO-n keresztül, és vannak IDO inhibitorok, amelyek jelenleg a II .fázisú klinikai vizsgálatokban vannak. Az utóbbi években a kinurenin útvonal fokozott figyelmet kapott a klinikusok, biológusok és biokémikusok részéről, mivel orvosi jelentősége egyre nyilvánvalóbbá vált. Még a megújult erőfeszítések ellenére is hiányzik a megértés arról, hogy a vitathatatlanul legkárosabb metabolit, a QUIN termelését hogyan lehet ellenőrizni, és dolgozni kell a termelés terápiás célozásán. Jelenleg szükség van a kynurenin útvonal szabályozásának mechanizmusaira, különösen a QUINKÉPZŐDÉSBEN részt vevő enzimekre.
