FOSZFATONINOK
a foszfát vese tubuláris reabszorpcióját számos anyag szabályozza, amelyeket együttesen foszfatoninoknak neveznek (3-1.ábra). Foszfaturikus szereket azonosítottak normál alanyok szérumában és X-kapcsolt hypophosphataemiás angolkórban (XHR) szenvedő betegeknél, ami a Phex által kódolt membránhoz kötött 749-aa endopeptidáz funkcióvesztési mutációinak köszönhető (az X kromoszómán található endopeptidázokkal homológiájú foszfátszabályozó gén). Autoszomális domináns hypophos-phataemiás angolkórban (ADHR-OMIM 193100) szenvedő betegeknél is azonosították őket az fgf23 aktiváló mutációi miatt, valamint tumor által kiváltott osteomalaciában szenvedő betegeknél, akiknél az FGF23 és más foszfaturikus szerek fokozott termelését azonosították.38,39
a foszfát transzportnak a vesében történő gátlása révén a foszfatoninok hyperphosphaturiához és hypophosphataemiához vezetnek. Gátolják a 25-hidroxivitamin D-1a hidroxiláz aktivitását is, ami csökkent szintézist és így nem megfelelően normális vagy alacsony kalcitriol szérumkoncentrációt, valamint a foszfát bélfelszívódásának csökkenését eredményezi.40 a foszfatoninok közül a legjobban jellemezhető az FGF23, amelyet 251-aa-ként állítanak elő 24-aa jelszekvenciával, amely poszttranszlációs glikozilezett. Elsősorban oszteoblasztok és oszteociták, kisebb mértékben az agy, a pajzsmirigy, a PTG, a thymus, a szív/vázizom, a máj és a belek expresszálják. Az oszteoblasztokban az FGF23 expresszióját fokozza a VDR-en keresztül ható kalcitriol, amelyet még nem jellemzett kondrocita eredetű szekretált faktor módosít.41,42
az FGF23 a vese foszfát pazarlását indukálja az SLC34A1, a na+-HPO42-kotransporter expressziójának lefelé szabályozásával a proximális vese tubulus apikális vagy luminális membránjában kifejezve. Szabályozza továbbá egy rokon renális tubuláris Na+-HPO42− kotransporter expresszióját, amelyet az SLC34A3 kódol, valamint a 25-hidroxivitamin D-1A hidroxiláz expresszióját, amelyet a CYP27B1 kódol. Az FGF23 a tirozin-kináz FGF receptorok (FGFR) 1, 2 és 3 C izoformájához kötődik. Az Fgfr-eket kódoló gének 19 exonból állnak, amelyek alternatív módon összekapcsolhatók a 8.vagy a 9. exon bevonásával vagy kizárásával (az FGF receptor harmadik extracelluláris immunglobulin-szerű doménjét kódolva, amely segít meghatározni a receptor által kötött ligandumot). Amikor a 8. exon szerepel az mRNS transzkriptumban, akkor az fgfr homogén izoformája képződik. Amikor a 9.exon szerepel az átiratban, a c izoform keletkezik. Bár valószínű, hogy az FGF23 több FGFR C izoformához kötődik, a multifunkcionális fehérje klotho beszámoltak arról, hogy az FGFR1(IIIc) egy specifikus FGF23 receptorrá alakul át a veseszövetben.38,43 erősen szulfatált glikozaminoglikánok megkönnyítik a ligandum-receptor kölcsönhatást.
az FGF23 normális felnőtt szérumokban mérhető, átlagos koncentrációja 29 pg/mL, amely nem korrelál az életkorral vagy a nemmel. Koncentrációja fordítottan kapcsolódik a foszfátéhoz, és az értékek emelkednek, ha az étrendi foszfát növekszik és csökken a foszfát korlátozásával.38 Az FGF23 Szérumértékei megemelkednek XHR, ADHR, tumor által kiváltott osteomalacia és hypophosphataemiával járó rostos dysplasia esetén. ADHR-ben szenvedő betegeknél az Fgf23 funkciónövekedés-mutációi (pl. Arg179Trp) rezisztenciát eredményeznek az Arg179 és a Ser180 között normális esetben hasadó fehérje lebomlásával szemben. A tumor által kiváltott osteomalaciában szenvedő betegeknél az FGF23 termelése jelentősen megnő.
a szérum Fgf23 koncentrációja szintén emelkedett az XHR Hyp egér modelljében. Az FGF23 szubsztrátja lehet A PHEX enzimatikus aktivitásának, de nem világos, hogy ez az enzim endogén szubsztrátja-e.40,44 a Hyp egérben az Fgf23 biallelikus “kiütése” megfordítja a hipofoszfatémiát és a relatív kalcitriolhiányt—ami arra utal, hogy az FGF23 alapvető patogén jelentőséggel bír az XHR-ben. Familiáris tumoros kalcinózisban (OMIM 211900) az fgf23 funkcióvesztés mutációi az fgf23 gyorsított intracelluláris lebomlásához vezetnek, amely megakadályozza az intakt fehérje szekrécióját-ami a foszfát csökkent vesén keresztüli kiválasztását, hiperfoszfatémiát, viszonylag megnövekedett kalcitriolszintet és diffúz ektopiás meszesedést eredményez.38,45
a hipofoszfatémiás osteomalaciával összefüggő tumorok frp4-et (frizzled related protein—4), Mepe-t (matrix extracelluláris foszfoglicoprotein) és FGF7-et is expresszálnak-amelyek mindegyike foszfaturikus tulajdonságokkal rendelkezik.A 38,46 FRP4 egy szekretált 346-aa glikozilezett fehérje, amely megosztja a transzmembrán fodros receptorok extracelluláris doménjének szerkezetét. A fodros receptorok természetes ligandumai a Wnt fehérjék, koreceptoraik pedig a sejtfelszíni alacsony sűrűségű lipoprotein receptorhoz kapcsolódó fehérjék (LRP-5/6). Ezek a heterotrimer komplexek stabilizálják az intracelluláris hematin-katenint és az ezzel járó szignáltranszdukciós rendszereket, és nélkülözhetetlenek a csontképződéshez (vide infra).
a szekretált FRP4 “csaliként” szolgál receptor versenyez a fodros receptorral a Wnt-hez való kötődéshez, ezáltal gátolja ennek a receptornak a működését. Az FRP4-et csontsejtekben, nagy mennyiségben pedig osteomalaciával járó daganatok expresszálják. Normál felnőtteknél az átlagos szérum FRP4 koncentráció 34 ng / mL. Az FRP4 gátolja a nátrium-függő vese tubuláris foszfát reabszorpciót a Wnt jelátvitel gátlásával, ami hipofoszfatémiához vezet. Csökkenti a 25-hidroxi-D3-1-vitamint kódoló gén expresszióját is.hidroxiláz.40 a MEPE—t elsősorban osteoblastok, osteocyták és odontoblastok, valamint hipofoszfatémiás osteomalaciával kapcsolatos tumorok fejezik ki. Egy 525-aa 58-kDa fehérjét kódol, amely a rövid integrint kötő ligandum-kölcsönhatásban lévő glikoprotein család tagja, amely magában foglalja az osteopontint is. A MEPE modulálja az osteoblast és az osteoclast funkciót, és gátolhatja és támogathatja a csont mineralizációját.38 bár a Mepe képes gátolni a nátrium-függő renális tubuláris foszfát reabszorpciót, szerepe a foszfát anyagcserében összetettebb lehet, mivel a Mepe kiütése egerekben megnövekedett csonttömeget eredményez anélkül, hogy megváltoztatná a szérum foszfát-vagy kalcitriolértékeket.47 A Mepe az oszteoblaszt felületén található PHEX-hez kapcsolódik, és szubsztrátként is szolgálhat.44
