Bevezetés
a szisztémás lupus erythematosus (SLE) egy multisystem autoimmun betegség, amely elsősorban a reproduktív korú nőket érinti. Van egy különös hajlam az SLE kialakulására az afrikai származásúaknál, beleértve a növekvő előfordulást a szubszaharai Afrikában . A fehér betegekkel összehasonlítva a betegség agresszívabb lefolyása és rosszabb kimenetele figyelhető meg. Ilyen hatások a lupus vesebetegségnél is megfigyelhetők, amely szintén gyakoribb a fekete betegeknél . Valójában betegségük során a vese az SLE-ben szenvedő betegek akár 60% – ánál is fő célszerv, 25-50% – uk már a lupus diagnózisának idején vese érintettséggel rendelkezik. A lupus nephritis megjelenése nagyon változó, az enyhe tünetmentes proteinuriától a gyorsan progresszív glomerulonephritisig, hematuriával és vörösvérsejt-gipszekkel. Jellemzők mindig tartalmaznak bizonyos fokú glomeruláris proteinuria-nephrosis az esetek 45-65% – ában.
számos tanulmány illusztrálta a kizárólag klinikai jellemzők alapján végzett diagnózisok megbízhatóságának hiányát . Ezért a klinikai alapon történő diagnózis felállítása önmagában problematikus és kockázatos, hangsúlyozva a vese biopszia szükségességét. Az SLE-ben szenvedő betegeknél a különböző vese kórszövettani eredmények lehetségesek, a biopszia nemcsak a diagnózist és a prognózist határozza meg, hanem lényegében irányítja ennek a komplex betegségnek a kezelését is. Mivel a lupus nephritis terápiás fegyverzete kibővül, még fontosabbá válik, hogy a terápia megkezdése előtt helyes diagnózist kell készíteni. A biopszia elvégzésének eldöntésekor egyensúlyba kell hozni a biopsziás eljárás kockázatait a korlátozott diagnosztikai információk kockázataival, amelyek potenciálisan megelőzhető vesebetegség progresszióját vagy esetleg toxikus terápia szükségtelen alkalmazását eredményezhetik.
vesebiopsziával megválaszolandó kérdések
valóban van-e a betegnek lupus nephritis?
a vese részvétele az SLE-ben nemcsak az Egészségügyi Világszervezet (WHO) különböző lupus nephritis osztályait foglalja magában, hanem a nem lupus vesebetegséget is, amely hasonló korú és nemű személyeket érinthet. Ezek a diagnózisok magukban foglalják, de nem kizárólagosan, a vese thromboticus microangiopathiát, a gyógyszer által indukált interstitialis nephritis, fokális szegmentális glomerulosclerosis és IgA nephropathia.
az antikoagulációval történő specifikus kezelése miatt a trombotikus mikroangiopathiát ki kell zárni mindazokban, akik Anti-foszfolipid antitestekkel rendelkeznek, amelyek az SLE betegek több mint 15%-ában lehetnek jelen. Figyelembe véve a nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) széles körű alkalmazását a lupus arthritis és a szerositis kezelésében, figyelembe kell venni az interstitialis nephritis és/vagy a minimális elváltozás lehetőségét az ilyen gyógyszeres kezelésben részesülőknél . Fokális szegmentális glomerulosclerosis, a nefrotikus szindróma leggyakoribb oka fekete betegeknél, és IgA nephropathia, a leggyakoribb glomeruláris betegség világszerte, nagyon eltérő prognózissal és kezeléssel utánozhatja a lupus nephritist; egyik sem diagnosztizálható klinikai alapon. A vesebiopsziával végzett szöveti diagnózis ezért még nagyobb jelentőséget tulajdonít ezeknek a diagnózisoknak a mérlegelésekor.
milyen típusú glomeruláris hisztopatológia van jelen?
a lupus nephritis kórszövettani megnyilvánulásait több kategóriába sorolják, amelyeket eredetileg a WHO 1982-ben jelölt meg. Ezek a közelmúltban mind a nemzetközi Nephrológiai Társaság, mind a Vesepatológiai Társaság égisze alatt alakultak ki . Az általános szerkezet hat fő kóros mintát tartalmaz (I–VI.osztály), amint azt az 1. táblázat mutatja. Ez az osztályozási rendszer, amely magában foglalja a betegség aktivitásának és krónikusságának értékelését is (a táblázatban nem szerepel), lehetővé teszi a patológusok számára, hogy egységesítsék a vese patológiás leletek jelentését. Az orvosok ezután képesek a kezelést a glomeruláris érintettség szerint testre szabni, különösen agresszívek súlyos glomeruláris patológiával.
a lupus nephritis osztályozása és kezelése
ki osztály* . | leírás . | kezelési ajánlások . |
---|---|---|
Class I | Minimal mesangial lupus nephritis | No specific therapy |
Class II | Mesangial proliferative lupus nephritis | No specific therapy; renin–angiotensin blockade** |
Class III | Focal (proliferative) lupus nephritis | Mild: as for class II or glucocorticoids |
Moderate: Glucocorticoids ± MMF | ||
Severe: Osztály kezelését lásd alább | ||
IV. osztály | diffúz (proliferatív) lupus nephritis | indukció (6 hónap): i. v. CYC vagy PPA |
karbantartás: PPA vagy AZA vagy negyedéves IV. CYC | ||
Class V | Membranous lupus nephritis | Glucocorticoid ± (ciclosporin, AZA, MMF, CYC) |
Class VI | Advanced sclerosing lupus nephritis | No specific therapy |
WHO class* . | Description . | Treatment recommendations . |
---|---|---|
Class I | Minimal mesangial lupus nephritis | No specific therapy |
Class II | Mesangial proliferative lupus nephritis | No specific therapy; renin–angiotensin blockade** |
Class III | Focal (proliferative) lupus nephritis | Mild: as for class II or glucocorticoids |
Moderate: Glucocorticoids ± MMF | ||
Severe: See treatment for class IV below | ||
Class IV | Diffuse (proliferative) lupus nephritis | Induction (6 months): i.v. CYC or MMF |
Maintenance: MMF or AZA or quarterly i.v. CYC | ||
Class V | Membranous lupus nephritis | Glucocorticoid ± (ciclosporin, AZA, MMF, CYC) |
Class VI | Advanced sclerosing lupus nephritis | No specific therapy |
AZA, azathioprine; CYC, ciklofoszfamid; IV., intravénás; PPA, mikofenolát-mofetil; WHO, Egészségügyi Világszervezet.
*alosztályok kihagyva (lásd Weening a teljes osztályozás).
**Renin-angiotenzin blokád a proteinuria kiegészítő terápiájaként ajánlott minden osztályban.
a lupus nephritis osztályozása és kezelése
ki osztály* . | leírás . | kezelési ajánlások . |
---|---|---|
Class I | Minimal mesangial lupus nephritis | No specific therapy |
Class II | Mesangial proliferative lupus nephritis | No specific therapy; renin–angiotensin blockade** |
Class III | Focal (proliferative) lupus nephritis | Mild: as for class II or glucocorticoids |
Moderate: Glucocorticoids ± MMF | ||
Severe: Osztály kezelését lásd alább | ||
IV. osztály | diffúz (proliferatív) lupus nephritis | indukció (6 hónap): i. v. CYC vagy PPA |
karbantartás: PPA vagy AZA vagy negyedéves IV. CYC | ||
Class V | Membranous lupus nephritis | Glucocorticoid ± (ciclosporin, AZA, MMF, CYC) |
Class VI | Advanced sclerosing lupus nephritis | No specific therapy |
WHO class* . | Description . | Treatment recommendations . |
---|---|---|
Class I | Minimal mesangial lupus nephritis | No specific therapy |
Class II | Mesangial proliferative lupus nephritis | No specific therapy; renin–angiotensin blockade** |
Class III | Focal (proliferative) lupus nephritis | Mild: as for class II or glucocorticoids |
Moderate: Glucocorticoids ± MMF | ||
Severe: See treatment for class IV below | ||
Class IV | Diffuse (proliferative) lupus nephritis | Induction (6 months): i.v. CYC or MMF |
Maintenance: MMF or AZA or quarterly i.v. CYC | ||
Class V | Membranous lupus nephritis | Glucocorticoid ± (ciclosporin, AZA, MMF, CYC) |
Class VI | Advanced sclerosing lupus nephritis | No specific therapy |
AZA, azathioprine; CYC, ciklofoszfamid; IV., intravénás; PPA, mikofenolát-mofetil; WHO, Egészségügyi Világszervezet.
*alosztályok kihagyva (lásd Weening a teljes osztályozás).
**Renin-angiotenzin blokád a proteinuria kiegészítő terápiájaként ajánlott minden osztályban.
bár a proliferatív elváltozások diagnózisát egy gyorsan progresszív glomerulonephritis, a membrán betegség pedig egy izolált nefrotikus szindróma javasolhatja, a biopszia még mindig szükséges a diagnózis meghatározásához minden esetben, a terápia megkezdése előtt. A diagnózis klinikai megítélésen alapuló meghatározása különösen nehéz lehet azoknál a betegeknél, akiknél alacsony vagy közepes mértékű proteinuria jelentkezik akut veseelégtelenség nélkül. Osztály), enyhe membrán lupus (V. osztály) vagy a legnagyobb aggodalomra okot adó proliferatív elváltozás eredménye lehet, akár enyhe aktivitással, akár egy aktívabb elváltozás korai szakaszában (III., IV. osztály); a beavatkozás jelentősen megváltozhat attól függően, hogy melyik van jelen.
a diagnózis mellett a lézió prognózisát a glomeruláris patológia osztálya, aktivitása és krónikussága is megjósolja. A biopszia szerepéről szóló két legutóbbi cikk átfogóan áttekintette a biopszia szövettani jellemzői és a lupus nephritis klinikai lefolyása közötti jól ismert kapcsolatot . A WHO osztályozási rendszere jól megalapozott az eredmények előrejelzésében, csakúgy, mint az Országos Egészségügyi Intézet (NIH) szövettani aktivitási és krónikussági indexei. Bár az olyan klinikai változók, mint a szérum kreatininszint emelkedése, a megjelenéskor jelentkező nephrosis szindróma, a tartós vérnyomás-emelkedés, az alacsony hematokrit-érték, a hypocomplementaemia és az anti-dsDNS antitestek jelenléte prognosztikai értékkel bírnak, a biopsziákból nyert szövettani információk, amelyek közül a legfontosabb a crescents és az intersticiális fibrosis jelenléte, továbbra is nélkülözhetetlenek az eredmény előrejelzésének javításához.
azt is ki kell emelni, hogy a lupus nephritis gyakran fokális. Ezért a nagyobb szövetminták lehetővé teszik a klinikus és a patológus számára a glomeruláris részvétel pontosabb értékelését. A fokális lézió megfelelő kizárása érdekében a biopsziának legalább 10 glomerulust kell tartalmaznia a fény mikroszkópos elemzéséhez . Tekintettel erre, korlátozott szövetminta jelenlétében óvatosan kell eljárni az eredmények értelmezésében.
milyen következményekkel jár a hisztopatológia a differenciálterápiában?
a kezelési stratégiák a biopszia eredményei alapján különböznek. Az 1. táblázat néhány elfogadott stratégiát vázol fel, nem végleges összefoglalóként, hanem elsősorban a megközelítés összetettségének szemléltetésére, amely ezen megállapítások alapján észrevehetően megváltoztatható. Biopsziás I. és II. stádiumú betegek esetében konzervatív kezelés renoprotektív intézkedésekkel indokolt. Ezek közé tartozik a szigorú vérnyomás-szabályozás, lehetőleg a renin–angiotenzin rendszer blokkolásával, a nephrotoxinok elkerülésével és a dohányzás abbahagyásával. Az ilyen elváltozásokat általában nem kezelik immunszuppresszióval, kivéve, ha a beteg SLE nem renális megnyilvánulásaihoz szükséges.
a WHO IV.osztályú betegségének, a diffúz proliferatív glomerulonephritisnek, a legrosszantóbb elváltozásnak a standard ellátását intravénás ciklofoszfamiddal és glükokortikoidokkal indukcióval, majd ciklofoszfamid fenntartással végezték. Az NIH protokollt általában alkalmazták, bár alacsonyabb ciklofoszfamid adagolás Az Euro-Lupus Nephritis vizsgálat alapján ugyanolyan hatékonynak tűnik . Újabban a mikofenolát-mofetil (MMF) azonos, ha nem jobb hatékonyságot mutatott a ciklofoszfamiddal szemben a remisszió indukciójában és fenntartásában . Jobb toxicitási és biztonságossági profiljával az MMF népszerűsége elsődleges terápiaként a glükortikoid terápiával kombinálva növekszik.
a ciklofoszfamid toxicitás különösen fontos a fogamzóképes korú nőknél, ahol a gonadális elégtelenség kockázata nem elhanyagolható. A fertőző szövődmények különösen aggodalomra adnak okot, egyes klinikai vizsgálatokban magas halálozási arányt tapasztaltak . Bár kevesebb fertőzést észleltek az MMF-nél, az immunrendszer elnyomása nem következetlen. Az endémiás területeken élő szegény betegek számára , beleértve a fejlődő országokból , például Dél-Afrikából származókat is, különösen nagy a kockázata a súlyos fertőzések, például a tuberkulózis megszerzésének, amely járványos szintet ér el, különösen a HIV/AIDS növekvő prevalenciájával összefüggésben. Az ilyen betegek kimenetele különösen rossz, ha kórházi kezelést igényelnek . Ezért a meghatározott hisztopatológiai kép helyes kezelési rendjének előírása még nagyobb jelentőséget kap. A betegek megkímélhetik ezeket a toxicitásokat, ha a hisztopatológia enyhe elváltozást (II.osztály), súlyosan előrehaladott krónikus elváltozást (VI. osztály) vagy nem lupus elváltozásokat mutat, amelyek nem igényelnek immunszuppresszív terápiát.
a III.és V. osztályú léziók kezelése kevésbé megalapozott. Míg az enyhébb III. osztályú elváltozások jól reagálhatnak a kortikoszteroidokra, az agresszívebb elváltozások gyakran MMF vagy ciklofoszfamid hozzáadását igénylik, a IV. osztályú betegség kezelési ajánlásait követve.
a hártyás (V. osztályú) lupus nem jóindulatú betegség. A hosszú távú következmények közé tartozik a vesefunkció romlása, a hypercoagulability és a hyperlipidaemia fokozott kockázata. Az immunszuppresszív gyógyszerek hozzáadása befolyásolhatja a vese hosszú távú túlélését, csökkentheti a nefrotikus szindróma szövődményeinek kockázatát és növelheti a remissziót . A nagy, randomizált, kontrollált vizsgálatok hiánya miatt nincs erős bizonyítékokon alapuló kezelési rend ennek az entitásnak a kezelésére . A ciklofoszfamid, ciklosporin, azatioprin és MMF alkalmazásakor hasonló remissziós arányokat figyeltek meg az egyidejű glükokortikoid-kezelés után 12 hónappal . Toxicitása miatt azonban a ciklofoszfamidot általában nem használják első vonalbeli szerként. A ciklosporin alkalmazását korlátozza a magas vérnyomás és a nephrotoxicitás, valamint a tartós remisszió hiánya ezzel a terápiával. Angiotenzin antagonistákat, amikor csak lehetséges, immunszuppresszív terápiával együtt kell alkalmazni a proteinuria korlátozása érdekében .
a specifikus elváltozások kezelésére összpontosító potenciálisan hatékony új terápiák megjelenésével a biopszia szükségessége még fontosabbá válhat.
a vesebiopszia biztonságossága
a vesebiopszia előnyeinek bármilyen megfontolásának tartalmaznia kell az eljárás kockázatainak ismeretét. A jobb képalkotás és a félig automatizált biopsziás fegyverek használata esetén a szövődmények ritkák. A vérzés azonban továbbra is aggodalomra ad okot. A biopsziák 0-6, 4% – ánál jelentettek súlyos szövődményeket, amelyek vérátömlesztést vagy invazív beavatkozást igényelnek. A szövődmények előrejelzői közé tartozott az alacsony hematokrit és a magas kreatininszint. Az SLE-ben szenvedő betegeknél a vérzés további kockázata lehet egyidejű kortikoszteroid-használat vagy vérlemezke-diszfunkció miatt, bár ezt nem vizsgálták.
antikoagulánsokkal kezelt betegeknél elengedhetetlen a véralvadási rendellenességek kijavítása a biopszia előtt. Ez szükségessé teheti a warfarinról a rövid hatású heparinra való áttérést, amelyet a biopszia előtt megfordítanak. Az aszpirint és más NSAID-okat szintén fel kell függeszteni az eljárás előtt. A véralvadásgátló vagy vérlemezkeellenes szerek perkután eljárást követő újraindítása, bár gyakran szükséges, szintén aggodalomra ad okot, mivel akár 6 hétig is fennállhat a vérzés kockázata.
a biopszia relatív ellenjavallatai közé tartozik a vérzéses diatézis, a magányos vese és az előrehaladott vesebetegség kétoldalúan kis vesékkel. Az ilyen magas kockázatú betegeknél alternatív eljárásokat alkalmaztak, például transzjuguláris biopsziát és sebészeti laparoszkópos biopsziát. A lupus nephritis klinikai megjelenéséhez hasonlóan minden beteget saját érdemei alapján kell értékelni a vesebiopszia kockázatainak és előnyeinek megfontolt mérlegelése érdekében (2.táblázat).
javasolt indikációk a vese biopszia elvégzésére lupus nephritis esetén
akut veseelégtelenség, amelyet a kreatinin emelkedése jelez
vizeletfehérje >500 mg / 24 óra vagy vizeletfehérje : kreatinin arány > 0.5 g fehérje / g kreatinin
Haematuria a proteinuria bármely szintjének jelenlétében
vörös és/vagy fehérvérsejt gipszek (celluláris gipszek)jelenléte a
a terápiára adott megfelelő válasz hiánya vagy a terápia utáni visszaesés
akut veseelégtelenség, amelyet a kreatinin emelkedése jelez
vizeletfehérje >500 mg / 24 óra vagy vizeletfehérje : kreatinin arány > 0.5 g fehérje / g kreatinin
Haematuria a proteinuria bármely szintjének jelenlétében
vörös és/vagy fehérvérsejt gipszek (celluláris gipszek)jelenléte a
a terápiára adott megfelelő válasz hiánya vagy a terápia utáni visszaesés
aReference .
javasolt indikációk a vese biopszia elvégzésére lupus nephritis esetén
akut veseelégtelenség, amelyet a kreatinin emelkedése jelez
vizeletfehérje >500 mg / 24 óra vagy vizeletfehérje : kreatinin arány > 0.5 g fehérje / g kreatinin
Haematuria a proteinuria bármely szintjének jelenlétében
vörös és/vagy fehérvérsejt gipszek (celluláris gipszek)jelenléte a
a terápiára adott megfelelő válasz hiánya vagy a terápia utáni visszaesés
akut veseelégtelenség, amelyet a kreatinin emelkedése jelez
vizeletfehérje >500 mg / 24 óra vagy vizeletfehérje : kreatinin arány > 0.5 g fehérje / g kreatinin
Haematuria a proteinuria bármely szintjének jelenlétében
vörös és/vagy fehérvérsejt gipszek (celluláris gipszek)jelenléte a
a terápiára adott megfelelő válasz hiánya vagy a terápia utáni visszaesés
aReference .
következtetés
a lupus nephritisben szenvedő betegek kezelési céljai közé tartozik a korai diagnózis és a megfelelő kezelés, miközben indokolatlan mellékhatások nélkül megőrzi az Általános vesefunkciót. E célok megvalósítása érdekében egyértelmű, hogy a vesebiopszia elengedhetetlen a diagnózis és a prognózis megállapításához, valamint a kezelés irányításához. A hatékony ellátás érdekében a klinikusnak tisztában kell lennie a lupus nephritis különböző klinikai és patológiai megnyilvánulásaival, különösen a betegség korai szakaszában, amikor az optimális és gyors kezelés megakadályozhatja a visszafordíthatatlan károsodást.
összeférhetetlenségi nyilatkozat. Dr. Bihl kapott honoraria a Roche Pharmaceuticals.
McGill PE, gyerünk. Reumatikus rendellenességek Afrika szubszaharai térségében.
;
:
-216
Bihl G. Lupus nephritis: aktuális kérdések.
;
:
-66
Alarcon GS, Friedman AW, Straaton KV és mtsai. Szisztémás lupus erythematosus három etnikai csoportban: III.a jellemzők összehasonlítása a LUMINA kohorsz természettudományának korai szakaszában. LUpus a kisebbségi populációkban: Természet vs. ápolás.
;
:
-209
Nossent JC, Henzen-Logmans SC, Vroom TM, Huysen V, Berden JH, Swaak AJ. Kapcsolat a biopszia és a vese szövettani adatai között lupus nephritis esetén.
;
:
-82
Gladman DD, Urowitz MB, Cole E, Ritchie S, Chang CH, Churg J. vese biopszia SLE – ben. I. klinikai-morfológiai értékelés.
;
:
-1133
Ling BN, Bourke E, Campbell WG, Jr, Delaney VB. Naproxen által kiváltott nephropathia szisztémás lupusban.
;
:
-255
Weening JJ, D ‘ Agati VD, Schwartz MM és mtsai. A glomerulonephritis osztályozása szisztémás lupus erythematosusban felülvizsgálták.
;
:
-530
Mittal B, Rennke H, Singh Ak. A vese biopszia szerepe a lupus nephritis kezelésében.
;
:
-8
nagy JP, Balow JE. Vese biopszia lupus nephritis esetén.
;
:
-617
Corwin HL, Schwartz MM, Lewis EJ. A mintaméret fontossága a vesebiopszia értelmezésében.
;
:
-89
Mok CC, Wong RW, Lai KN. Súlyos proliferatív lupus nephritis kezelése: a jelenlegi állapot.
;
:
-804
Houssiau FA, Vasconcelos C, D ‘ Cruz D és mtsai. Immunszuppresszív terápia lupus nephritis esetén: az Euro-Lupus Nephritis vizsgálat, egy randomizált vizsgálat alacsony dózissal szemben nagy dózisú intravénás ciklofoszfamiddal.
;
:
-2131
Chan TM, Li FK, Tang CS és mtsai. A mikofenolát-mofetil hatásossága diffúz proliferatív lupus nephritis esetén. Hong Kong-Guangzhou Nefrológiai Tanulmányi Csoport.
;
:
-1162
Ginzler EM, Aranow C. mikofenolát-mofetil lupus nephritis esetén.
;
:
-64
Contreras G, a leopard V, Leclercq B és mtsai. Szekvenciális terápiák proliferatív lupus nephritis esetén.
;
:
-980
Gourley MF, Austin HA 3., Scott D et al. Metilprednizolon és ciklofoszfamid, önmagában vagy kombinációban, lupus nephritis esetén. Randomizált, kontrollált vizsgálat.
;
:
-557
Illei GG, Austin HA, Crane M et al. Kombinált terápia impulzus ciklofoszfamiddal plusz Impulzus metilprednizolonnal javítja a hosszú távú vese kimenetelét anélkül, hogy toxicitást adna a lupus nephritisben szenvedő betegeknél.
;
:
-257
Tikly M, Burgin S, Mohanlal P, Bellingan a, George J. autoantitestek fekete dél-afrikai szisztémás lupus erythematosusban: spektrum és klinikai asszociációk.
;
:
-147
Dessein PH, Gledhill RF, Rossouw DS. Szisztémás lupus erythematosus fekete dél-afrikaiaknál.
;
:
-389
Mok MY, Lo Y, Chan TM, Wong WS, Lau CS. Tuberkulózis szisztémás lupus erythematosusban endémiás területen, valamint az izoniazid profilaxis szerepe a kortikoszteroid terápia során.
;
:
-615
Mody GM, Parag KB, Nathoo BC, Pudifin DJ, Duursma J, Seedat YK. Magas mortalitás szisztémás lupus erythematosus esetén kórházi afrikai feketékben.
;
:
-1153
Balow JE, Austin HA, 3. Hártyás nephropathia kezelése szisztémás lupus erythematosusban.
;
:
-391
Moroni G, Maccario M, Banfi G, Quaglini S, Ponticelli C. hártyás lupus nephritis kezelése.
;
:
-686
Austin HA, Illei GG. Hártyás lupus nephritis.
;
:
-71
Spetie DN, Tang Y, Rovin BH és mtsai. SLE membrán nephropathia mikofenolát terápiája.
;
:
-2415
Hebert LA, Dillon JJ, Middendorf DF, Lewis EJ, Peter JB. Kapcsolat a húgyúti vörösvértestek / fehérvérsejtek megjelenése és a szisztémás lupus erythematosus vese relapszusának kialakulása között.
;
:
-438
szerzői megjegyzések
1nephrológus és klinikai igazgató, Winelands vese-és Dialízis Központ, Somerset West, Dél-Afrika és 2department of Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA