Il nostro studio ha valutato un confronto dosimetrico tra le tecniche basate su IMRT e il sistema CK robotizzato applicando lo SBRT per il carcinoma prostatico a basso rischio. A nostra conoscenza, questa è la prima volta, quando i parametri NTCP, che dimostrano la probabilità di complicanze tardive legate alle radiazioni della vescica rettale e urinaria, sono stati analizzati comparativamente per le tecniche SBRT. I rapporti precedenti hanno mostrato un alto tasso di sopravvivenza biochimica e libera da malattia, insieme a un profilo di tossicità accettabile, con una dose di frazione maggiore applicando tecniche SBRT . La maggior parte degli studi a centro singolo ha utilizzato la tecnologia CK dimostrando la fattibilità dello SBRT prostatico basato su CK . McBride et al. dimostrato nel loro primo studio multi-istituzionale di fase I, un uso efficace e sicuro di ipofractionation con un sistema CK, applicando una dose di frazione 7.25-7.5 Gy consegnato in 5 frazioni per il trattamento di adenocarcinoma prostatico a basso rischio . Lo studio prospettico randomizzato di fase III, “PACE”, è stato sviluppato per valutare un esito clinico dopo la monoterapia SBRT con CK, e ha esaminato ulteriormente questa terapia rispetto alla chirurgia e all’IMRT frazionato convenzionalmente nel carcinoma prostatico localizzato (http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01584258?term=PACE&rank=12). A differenza della tecnica IMRT a standard, la tecnologia CK esegue una corrispondenza intrafractional del fascio che mira alla prostata quando viene rilevato un movimento che raggiunge gli errori di targeting inferiori a 1 mm . Tuttavia, il tempo di trattamento più lungo con CK può causare incertezza della dose intrafraction a causa del movimento della vescica e dell’intestino con deformazione anatomica durante il trattamento con radiazioni. Quindi, Reggiori et al. ha mostrato che le incertezze della dose per gli obiettivi e il retto amplificato con l’aumento del tempo nei pazienti trattati con VMAT . Il tempo medio di trattamento che abbiamo osservato per le tecniche IMRT, in particolare per VMAT e SW, è stato significativamente inferiore rispetto a CK, (6 e 5 min rispetto a 42 min, rispettivamente). Il breve tempo di trattamento aiuta ad evitare incertezze dosimetriche nel volume target causate dalla variazione della forma intrafraction della vescica e dell’intestino. La maggior parte dei sistemi di pianificazione del trattamento utilizzati per CK non dispone di algoritmi avanzati per la riduzione dei tempi di pianificazione. Rossi et al. hanno proposto una generazione piano di trattamento automatizzato utilizzando di” Erasmus-iCycle ” ottimizzatore per la creazione di una soluzione di classe angolo del fascio per la prostata noncoplanare SBRT con CK per sostituire l’ottimizzazione dell’angolo del fascio che richiede tempo per ogni singolo paziente . Utilizzando l’ottimizzatore sviluppato internamente, gli autori hanno stabilito soluzioni di classe a 15, 20 e 25 fasci senza perdite significative nella qualità del piano rispetto alla selezione dell’angolo del fascio individualizzato, riducendo il tempo di calcolo per la generazione dei piani di un fattore da 14 a 25. Così, facendo uso della soluzione della classe dell’angolo d’apertura invece della selezione individualizzata dell’angelo del fascio, i piani del fascio 25 potrebbero essere generati in 31 min rispetto a 13 h.
Abbiamo dimostrato che sia le tecniche basate a CK che IMRT raggiungono i simili risultati dosimeteric, riguardante la copertura di PTV come pure fornendo la distribuzione altamente conforme della dose. Tuttavia, l’omogeneità PTV è stata significativamente ridotta nei piani di trattamento CK rispetto agli approcci IMRT rotazionali. Inoltre, le tecniche IMRT hanno fornito una minore esposizione del retto e della vescica urinaria a intervalli di dose medio-alti rispetto alla CK. I nostri risultati sono in accordo con i risultati ottenuti da MacDougall et al. . I loro risultati sono stati forniti da un’analisi dosimetrica raccolta confrontando la distribuzione della dose tra il CK e un VMAT con la consegna di 35 Gy alla prostata in 5 frazioni. I vincoli di dose per OAR sono stati raggiunti da entrambe le tecniche, tuttavia, l’omogeneità PTV così come la pianificazione media e il tempo di consegna erano a favore di VMAT. Inoltre, l’uso di VMAT è risultato superiore quando si risparmia REMO a dosi di radiazioni inferiori. Allo stesso modo, Lin et al. ha dimostrato che l’applicazione 37.5 Gy in 5 frazioni hanno rivelato una copertura PTV superiore e un migliore risparmio del retto a basse dosi con i piani VMAT rispetto ai piani CK, sebbene i fasci di fotoni MV 6 siano stati utilizzati per i piani di trattamento VMAT rispetto a 15 MV nella nostra analisi . Inoltre, i piani VMAT hanno dimostrato un’eccellente conformità alla dose con conseguente riduzione della dose più rapida rispetto ai piani CK. Infine, l’autore ha osservato con i piani VMAT meno area a basso dosaggio, unità monitor più basse (MU) e tempi di consegna più rapidi rispetto ai piani CK. Gli autori hanno ipotizzato che il rischio complessivo di malignità secondaria potrebbe essere più elevato per CK attraverso un maggiore coinvolgimento del tessuto normale che riceve una dose bassa di RT, nonché tempi di consegna MUs e trattamento più elevati. Dong et al. comparativamente analizzato la distribuzione della dose per la prostata SBRT (40 Gy in 5 frazioni) utilizzando di ottimizzato robot non complanare RT, chiamato 4π terapia, che è stabilito su C-braccio piattaforma LINAC, e 2-arc VMAT . Entrambi i metodi di pianificazione hanno dimostrato un’adeguata copertura PTV. Tuttavia, i piani 4π hanno raggiunto un risparmio significativamente superiore della parete anteriore del retto e del bulbo del pene, riducendo le dosi massime ad V50%, V80%, V90% e D1 cm3. La dose della vescica è stata solo leggermente ridotta utilizzando la terapia di 4π. Pertanto, ottimizzando gli angoli del fascio e le fluenze nello spazio della soluzione non complanare, gli autori hanno raggiunto una qualità superiore per lo SBRT prostatico rispetto ai piani VMAT avanzati. Rossi et al. sistemi sviluppati per la generazione automatica di piani clinicamente consegnabili per SBRT robotico (autoROBOT). La qualità di questi piani è stata confrontata con i piani VMAT che sono stati generati automaticamente, applicando di 9.5 Gy in 4 frazioni . È interessante notare che, nel confronto autoROBOT e autoVMAT con margini di PTV 3 mm per tutte le tecniche, le dosi del retto (D1 cm3 e Dmean) erano significativamente più basse nei piani di autoROBOT, con copertura PTV comparabile e altri REMI risparmiatori. Rispetto al risparmio manuale, autoROBOT ha migliorato significativamente il retto e il risparmio della vescica urinaria (D1 cm3 e Dmean), con una copertura PTV uguale. Pertanto, in contrasto con i risultati osservati nel nostro studio dal confronto dei piani VMAT e CK generati manualmente, gli autori hanno dimostrato una superiorità di SBRT robotico non complanare rispetto a VMAT complanare quando si utilizza la pianificazione automatica per entrambe le tecniche.
Assumendo gli stessi obiettivi di dose per la pianificazione del trattamento, possiamo spiegare le differenze nella distribuzione della dose all’interno di PTV e OAR dall’impatto della tecnica di radiazione e da diversi algoritmi di calcolo della dose. Il sistema di pianificazione multiplan utilizzato per CK è meno sensibile ai vincoli di dose rispetto ai sistemi di pianificazione utilizzati per gli approcci rotazionali. La sensibilità abbassata può provocare la differenza dell’omogeneità di PTV nei piani di CK mentre usando gli stessi obiettivi della dose nel sistema di pianificazione per le tecniche di IMRT. Tuttavia, un fattore cruciale che determina la fattibilità dei piani di trattamento con radiazioni è l’ottimizzazione dei vincoli di dose in ogni singolo caso.
Vari criteri di selezione, così come le differenze nella definizione del volume target e vincoli di dose per REMO che esistono, in realtà descrivono lo SBRT prostatico. La differenza in una dose cumulativa di radiazioni (tra 33 Gy e 38 Gy), così come nei regimi RT (da 4 a 5 frazioni) porta a variazioni sostanziali in un LETTO applicato. Allo stesso modo, c’è un ampio spettro di vincoli di dose per PTV e REMO nella data di letteratura disponibile . Per questo motivo, abbiamo utilizzato una combinazione di vincoli dallo studio PACE e quelli raccomandati dai Centri Accuray e Varian che forniscono SBRT con CK/tomotherapy e RA/Sliding Window, consecutivamente. Abbiamo valutato il LETTO utilizzando il valore α / β di 3 per il retto e 6 per la vescica urinaria per convertire tutta la dose di vincolo a 2 Gy per frazione. Ciò ha permesso un apprezzamento degli obiettivi di dose utilizzati, secondo i criteri proposti dai rapporti QUANTEC, che stabilisce la RT convenzionalmente frazionata . Per quanto riguarda il risparmio uretrale, si suggerisce che una distribuzione della dose più eterogenea possa fornire un necessario risparmio dell’uretra prostatica all’interno della PTV. Abbiamo limitato la dose massima al 110% della dose prescritta nei piani di trattamento per tutte le tecniche per ridurre la dose di irradiazione per l’uretra prostatica. Sotto l’aspetto della tossicità uretrale, è in corso uno studio multicentrico di fase II, che valuta lo SBRT nel carcinoma prostatico erogato da VMAT, incluso il risparmio uretrale (http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01764646?term=NCT01764646&rank=1). Generalmente, gli obiettivi di dose per lo SBRT prostatico dovrebbero essere basati sui set di dati delle tecnologie avanzate di radioterapia e su grandi studi prospettici randomizzati.
Un’altra preoccupazione sono i margini di sicurezza nella delineazione PTV, che dovrebbe essere utilizzata per fornire SBRT per carcinoma prostatico a basso rischio, per ottenere un confronto dosimetrico validato abbiamo usato gli stessi margini di sicurezza sia nelle tecniche CK che IMRT, con un margine di 3 mm nella direzione dorsale e un margine di 5 mm nelle direzioni ventrale e laterale. L’uso di RT guidato dall’immagine con la verifica della prostata immediatamente prima del trattamento potrebbe non essere sufficiente per la somministrazione precisa della dose di radiazioni a causa del movimento prostatico intrafraction. Secondo la letteratura stabilita, la deviazione standard degli errori sistematici e casuali dovuti al movimento prostatico intrafraction varia da 0,2 a 1,7 mm e da 0,4 a 1,3 mm, rispettivamente . Considerando che CK esegue il monitoraggio in tempo reale del movimento intrafrazionale della prostata con una precisione di 1 mm nella somministrazione della dose di radiazioni, MacDougall et al. hanno suggerito l’uso di un margine di sicurezza di 3 mm per tutte le direzioni in CK e 5 mm in VMAT . Alcuni autori hanno osservato una buona risposta clinica e un rischio molto basso di effetti avversi intestinali di grado 4 e 3 applicando lo SBRT basato su CK per il carcinoma prostatico a basso rischio utilizzando margini di sicurezza di 2 o 2,5 mm nelle direzioni rettali . Allo stesso modo, nel nuovo studio prospettico osservazionale bi-centro “HYPOSTAT”, il PTV è stato delineato con margini posteriori di 2 mm per lo SBRT basato su CK . D’altra parte, nella grande serie di rapporti che descrivono la RT stereotassica con CK per carcinoma prostatico localizzato, è stato osservato un basso tasso di tossicità urinaria e rettale transitoria di grado 3 e 2 utilizzando un margine dorsale PTV di 3 mm e margini di sicurezza di 5 mm in tutte le altre direzioni . Considerando la più alta esposizione del retto e della vescica urinaria per CK rispetto all’IMRT che è stata rivelata in questo studio, raccomandiamo di ridurre i margini di PTV fino a 2 mm in tutte le direzioni per lo SBRT basato su CK, per minimizzare il rischio di tossicità urinaria e rettale e per fornire un vantaggio dosimetrico rispetto alle tecniche avanzate di IMRT.
Una domanda persistente per quanto riguarda SBRT per il cancro alla prostata è il regime RT. Re et al. riportato sulla riduzione quadruplicata della tossicità urinaria di grado 1 e una riduzione settuplicata della tossicità rettale di grado 1 a favore dello SBRT a giorni alterni rispetto allo SBRT giornaliero consisteva in 36,25 Gy in 5 frazioni . Gli autori, in definitiva, hanno raccomandato di trattare la prostata con un programma di dose ogni altro giorno al fine di consentire allo SBRT di ridurre al minimo gli effetti tardivi nel tessuto normale. Tuttavia, solo uno studio randomizzato sarebbe in grado di studiare correttamente le differenze tra i diversi regimi RT.
Ci siamo concentrati sull’analisi della probabilità di tossicità tardiva rettale e urinaria utilizzando SBRT sul carcinoma prostatico a basso rischio. Nonostante il significativo vantaggio dosimetrico nella protezione del retto per SW (Tabella 4), i valori NTCP delle tossicità rettali tardive rivelano che l’HT è superiore in questo senso (Tabella 5). L’uso di IMRT a campi fissi, ma non di tecniche rotazionali, ha dimostrato di migliorare i parametri NTCP per la vescica urinaria. Il SW o HT, ma non VMAT, generalmente sono preferiti al fine di ridurre la probabilità di ritardo rettale nel trattamento del carcinoma prostatico a basso rischio. L’NTCP per la vescica urinaria non ha mostrato vantaggi significativi per nessuna tecnica.
Questo studio si basa sui sistemi di pianificazione del trattamento Eclipse™10, Tomo planning system versione 5 e Multiplan® planning system versione 5.2. Nel processo di sviluppo di questo lavoro i sistemi di pianificazione del trattamento sono stati utilizzati di routine nel nostro istituto. I nuovi algoritmi per l’ottimizzazione portano a un modo diverso di pianificazione. Ad esempio, il nuovo ottimizzatore di fotoni in Eclipse™15 ha una modellazione di sovrapposizione di REMO e target migliorata. Con obiettivi di dose simili nel processo di pianificazione, la distribuzione della dose risultante e la DVH differiscono leggermente tra Eclipse™10 ed Eclipse™15. Pertanto, l’ottimizzazione individuale degli obiettivi di dose può migliorare la copertura target e il risparmio di REMO utilizzando il sistema di pianificazione del trattamento Eclipse™10. I valori NTCP sono basati sui risultati DVH, quindi un algoritmo più recente potrebbe mostrare un risultato diverso. Esistono alcuni studi sull’influenza o l’impatto degli algoritmi di calcolo della dose sui valori NTCP, in particolare per il cancro ai polmoni . A causa di un costante progresso degli algoritmi per aumentare l’accuratezza della distribuzione della dose e ridurre al minimo le incertezze, un lavoro aggiuntivo potrebbe indagare l’impatto di un aggiornamento di Eclipse™10 a Eclipse™15 per quanto riguarda l’NTCP di prostate SBRT.
Il nostro studio è limitato dalla sua natura retrospettiva e dal piccolo numero di popolazione in studio che preclude grandi conclusioni e i parametri di pianificazione utilizzati non dovrebbero essere estrapolati per tutti i casi. Ad esempio, i margini di PTV per lo SBRT prostatico dovrebbero essere definiti in base alla tecnica di radiazione utilizzata, allo stadio del carcinoma e al volume della prostata. Un’altra possibile limitazione è il bias di selezione dovuto alla grande differenza nella prostata e nel volume rettale nei pazienti analizzati (File aggiuntivo 1: Tabella S1. Per questo motivo, i piani di trattamento stimati hanno dimostrato grandi variazioni nei valori di copertura PTV e sparring REMO tra i pazienti. Inoltre, i limiti di dose per il retto e la vescica urinaria raccomandati da QUANTEC si basano su set di dati RT convenzionali 3-D. Le tecniche avanzate di IMRT e CK forniscono una distribuzione della dose altamente conforme, eseguendo un risparmio di REMO superiore rispetto al CRT 3-D, quindi i vincoli di dose per il REMO devono essere adottati per le tecniche avanzate di IMRT e CK utilizzate per lo SBRT prostatico. Per quanto riguarda l’analisi NTCP, abbiamo utilizzato il modello di Lyman di tossicità rettale e vescicale per la stima dei valori NTCP. Tuttavia, Viswanathan et al. hanno che non esiste un modello quantitativo conveniente, che può analizzare in modo soddisfacente la tossicità tardiva della vescica dopo la radioterapia del fascio esterno . Ciò è dovuto alla mancanza di una chiara risposta alla dose e alla variabilità funzionale della vescica. Infine, i piani di radiazioni possono essere ottimizzati modificando individualmente gli obiettivi di dose per ciascun caso di trattamento. Questo argomento può diminuire la rilevanza dei risultati ottenuti, nonostante l’uso di obiettivi di dose simili nella stima dei piani di radiazioni. Pertanto, i criteri di selezione per il confronto dosimetrico tra diversi approcci alle radiazioni dovrebbero essere ulteriormente ottimizzati.
