FOSFATONINE
Riassorbimento tubulare renale di fosfato è regolata da diverse sostanze denominate collettivamente fosfatonine (Figura 3-1). Agenti fosfaturici sono stati identificati nel siero di soggetti normali e in pazienti con rachitismo ipofosfatemico legato all’X (XHR), che è dovuto a mutazioni di perdita di funzione nell’endopeptidasi 749-aa legata alla membrana codificata da PHEX (gene che regola il fosfato con omologie alle endopeptidasi situate sul cromosoma X). Sono stati anche identificati in pazienti con rachitismo ipofos-fatemico autosomico-dominante (ADHR-OMIM 193100), a causa di mutazioni attivanti in FGF23, e in pazienti con osteomalacia indotta da tumore in cui è stata identificata una maggiore produzione di FGF23 e altri agenti fosfaturici.38,39
Inibendo il trasporto del fosfato nel rene, le fosfatonine portano a iperfosfaturia e ipofosfatemia. Inoltre inibiscono l’attività di 25-idrossivitamina D-1a idrossilasi, con conseguente diminuzione della sintesi e quindi inappropriatamente normali o basse concentrazioni sieriche di calcitriolo e in un alterato assorbimento intestinale di fosfato.40 Tra i migliori caratterizzati delle fosfatonine è FGF23, generato come un 251-aa con una sequenza di segnale 24-aa che è post-traduzionalmente glicosilata. È espresso principalmente da osteoblasti e osteociti e in misura minore dal cervello, dalla tiroide, dal PTG, dal timo, dal muscolo cardiaco/scheletrico, dal fegato e dall’intestino. Negli osteoblasti, l’espressione di FGF23 è potenziata dal calcitriolo che agisce attraverso il VDR e modificata da un fattore secreto derivato dal condrociti che deve ancora essere caratterizzato.41,42
FGF23 induce lo spreco renale del fosfato dall’espressione giù-regolante di SLC34A1, il Na+ – HPO42-cotransporter espresso nella membrana apicale o luminale del tubulo renale prossimale. Inoltre, regola l’espressione di un Na tubulare renale correlato + – HPO42-cotrasportatore codificato da SLC34A3 e di 25-idrossivitamina D-1a idrossilasi codificata da CYP27B1. FGF23 agisce attraverso il legame con l’isoforma c dei recettori FGF della tirosina chinasi (FGFR) 1, 2 e 3. I geni che codificano le FGFRs sono costituiti da 19 esoni che possono essere alternativamente giuntati per includere o escludere l’esone 8 o l’esone 9 (codificando il terzo dominio extracellulare simile all’immunoglobulina del recettore FGF, che aiuta a specificare il ligando legato dal recettore). Quando l’esone 8 è incluso nella trascrizione dell’mRNA, si forma l’isoforma β dell’FGFR. Quando l’esone 9 è incluso nella trascrizione, viene prodotta l’isoforma C. Sebbene sia probabile che FGF23 si leghi a più isoforme FGFR c, è stato riportato che la proteina multifunzionale klotho converte FGFR1(IIIc) in uno specifico recettore FGF23 nel tessuto renale.38,43 glicosaminoglicani altamente solfati facilitano l’interazione ligando-recettore.
FGF23 è misurabile in sieri adulti normali con una concentrazione media di 29 pg/mL che non è correlata all’età o al sesso. La sua concentrazione è inversamente correlata a quella del fosfato e i valori aumentano quando il fosfato alimentare aumenta e diminuisce con la restrizione del fosfato.38 Valori sierici di FGF23 sono aumentati in pazienti con XHR, ADHR, osteomalacia indotta da tumore e displasia fibrosa associata a ipofosfatemia. Nei pazienti con ADHR, le mutazioni del guadagno della funzione (per esempio, Arg179Trp) in FGF23 provocano la resistenza alla degradazione della proteina che è spaccata normalmente fra Arg179 e Ser180. Nei soggetti con osteomalacia indotta da tumore, la produzione di FGF23 è notevolmente aumentata.
Le concentrazioni sieriche di FGF23 sono anche elevate nel modello murino Hyp di XHR. FGF23 può essere un substrato per l’attività enzimatica di PHEX, ma non è chiaro se sia il substrato endogeno per questo enzima.40,44 Nel topo Hyp, il “knockout” biallelico di Fgf23 inverte l’ipofosfatemia e la relativa carenza di calcitriolo-suggerendo che FGF23 è di fondamentale importanza patogena in XHR. Nella calcinosi tumorale familiare (OMIM 211900), le mutazioni di perdita di funzione in FGF23 portano ad una degradazione intracellulare accelerata di FGF23 che impedisce la secrezione di proteine intatte-con conseguente diminuzione dell’escrezione renale di fosfato, in iperfosfatemia, in livelli di calcitriolo relativamente aumentati e in calcificazione ectopica diffusa.38,45
I tumori associati all’osteomalacia ipofosfatemica esprimono anche FRP4 (frizzled related protein-4), MEPE (matrix extracellular phosphoglycoprotein) e FGF7—tutti hanno proprietà fosfaturiche.38,46 FRP4 è una proteina glicosilata 346-aa secreta che condivide la struttura del dominio extracellulare dei recettori frizzled transmembrane. I ligandi naturali dei recettori frizzled sono proteine Wnt e i loro corecettori sono le proteine correlate al recettore delle lipoproteine a bassa densità della superficie cellulare (LRP-5/6). Questi complessi eterotrimerici stabilizzano la β-catenina intracellulare e i sistemi di trasduzione del segnale e sono essenziali per la formazione ossea (vide infra).
FRP4 secreto serve come un recettore” esca ” in competizione con il recettore frizzled per il legame con Wnt, inibendo così la funzione di questo recettore. FRP4 è espresso nelle cellule ossee e in grandi quantità da tumori con osteomalacia associata. Negli adulti normali, la concentrazione sierica media di FRP4 è di 34 ng / mL. FRP4 inibisce il riassorbimento del fosfato tubulare renale sodio-dipendente mediante inibizione della segnalazione Wnt, portando a ipofosfatemia. Riduce anche l’espressione del gene che codifica 25-idrossivitamina D3-1α.idrossilasi.40 MEPE è espresso principalmente da osteoblasti, osteociti e odontoblasti, nonché da tumori associati all’osteomalacia ipofosfatemica. Codifica una proteina 525-aa 58-kDa, un membro della famiglia della glicoproteina legante ligando interagente a breve integrina che include anche l’osteopontina. MEPE modula la funzione degli osteoblasti e degli osteoclasti e può inibire e supportare la mineralizzazione ossea.Sebbene MEPE sia in grado di inibire il riassorbimento del fosfato tubulare renale sodio-dipendente, il suo ruolo nel metabolismo dei fosfati può essere più complesso in quanto l’eliminazione di MEPE nei topi determina un aumento della massa ossea senza alterare i valori di fosfato o calcitriolo sierico.47 MEPE è associato e può fungere da substrato per PHEX sulla superficie dell’osteoblasto.44
