Biopsia renale nella nefrite lupica: guardare prima di saltare

Introduzione

Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia autoimmune multisistemica che colpisce principalmente le donne in età riproduttiva. C’è una particolare pre-disposizione per sviluppare SLE in quelli di origine africana, tra cui una crescente incidenza nell’Africa sub-sahariana . Rispetto ai pazienti bianchi, si nota un decorso della malattia più aggressivo e risultati più poveri. Tali effetti sono anche osservati con la malattia renale lupus, che è anche più comune nei pazienti neri . Infatti, durante il corso della loro malattia, il rene è un organo bersaglio principale fino al 60% dei pazienti con LES, con il 25-50% che si presenta con coinvolgimento renale già al momento della diagnosi di lupus. La presentazione della nefrite lupica è altamente variabile, che va da lieve proteinuria asintomatica a glomerulonefrite rapidamente progressiva con ematuria e calchi eritrocitari. Le caratteristiche includono invariabilmente un certo grado di proteinuria glomerulare-nefrosica nel 45-65% dei casi.

Diversi studi hanno illustrato la mancanza di affidabilità delle diagnosi rese sulla base delle sole caratteristiche cliniche . Pertanto, fare una diagnosi solo per motivi clinici è problematico e rischioso, sottolineando la necessità di biopsia renale. Con diversi risultati istopatologici renali possibili nei pazienti affetti da LES, la biopsia determina non solo la diagnosi e la prognosi, ma guida anche sostanzialmente la gestione di questa complessa malattia. Man mano che l’armamentario terapeutico per la nefrite lupica si espande, diventa ancora più imperativo che la diagnosi corretta sia fatta prima di istituire la terapia. Nel decidere se eseguire una biopsia, è necessario bilanciare i rischi della procedura bioptica con i rischi di informazioni diagnostiche limitate, che possono comportare la progressione della malattia renale potenzialmente prevenibile o l’uso non necessario di una terapia potenzialmente tossica.

Domande a cui rispondere mediante biopsia renale

Il paziente ha effettivamente nefrite lupica?

Il coinvolgimento renale nel LES include non solo le varie classi di nefrite lupica dell’Organizzazione Mondiale della sanità (OMS), ma anche la malattia renale non lupica che può colpire persone di età e sesso simili. Queste diagnosi includono, ma non sono limitate a, microangiopatia trombotica renale, nefrite interstiziale indotta da farmaci, glomerulosclerosi segmentale focale e nefropatia da IgA.

A causa della sua gestione specifica mediante anti-coagulazione, una microangiopatia trombotica deve essere esclusa in tutti quelli con anticorpi antifosfolipidi, che possono essere presenti in più del 15% dei pazienti con LES. In considerazione dell’uso diffuso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) nel trattamento dell’artrite lupus e della sierosite, la possibilità di nefrite interstiziale e/o di una lesione a cambiamento minimo deve essere considerata in quelli trattati con tale farmaco . La glomerulosclerosi segmentale focale, la causa più comune della sindrome nefrosica nei pazienti neri, e la nefropatia IgA, la malattia glomerulare più comune in tutto il mondo, possono imitare la nefrite da lupus con una prognosi e una gestione molto diverse; nessuno dei due può essere diagnosticato per motivi clinici. La diagnosi tissutale mediante biopsia renale, pertanto, assume un’importanza ancora maggiore quando si considerano queste diagnosi.

Che tipo di istopatologia glomerulare è presente?

Le manifestazioni istopatologiche della nefrite lupica sono classificate in diverse categorie, originariamente designate dall’OMS nel 1982. Questi si sono recentemente evoluti sotto gli auspici sia della Società Internazionale di Nefrologia che della Società di patologia renale . La struttura generale comprende sei principali modelli patologici (classi I-VI), come mostrato nella Tabella 1. Questo sistema di classificazione, che include anche la valutazione dell’attività della malattia e della cronicità (non mostrata nella tabella), consente ai patologi di standardizzare la segnalazione dei risultati patologici renali. I medici sono quindi in grado di adattare il trattamento in base al coinvolgimento glomerulare, essendo particolarmente aggressivi con grave patologia glomerulare.

Sebbene una diagnosi di lesioni proliferative possa essere suggerita da una glomerulonefrite rapidamente progressiva e da una malattia membranosa da una sindrome nefrosica isolata, una biopsia è ancora necessaria per determinare la diagnosi in ogni caso, prima di istituire la terapia. Determinare la diagnosi in base al giudizio clinico può essere particolarmente difficile nei pazienti che presentano bassi o moderati livelli di proteinuria senza insufficienza renale acuta. Tale presentazione potrebbe essere il risultato di lupus mesangiale (classe II), un lupus membranoso lieve (classe V) o di maggiore preoccupazione, una lesione proliferativa, sia con attività lieve o nelle prime fasi di una lesione più attiva (classe III, IV); l’intervento potrebbe essere significativamente modificato a seconda di quale è presente.

Oltre alla diagnosi, la prognosi della lesione è prevista dalla classe, dall’attività e dalla cronicità della patologia glomerulare. Due recenti articoli sul ruolo della biopsia hanno esaminato in modo completo la relazione ben riconosciuta tra le caratteristiche istologiche sulla biopsia e il decorso clinico della nefrite lupica . Il sistema di classificazione dell’OMS è ben consolidato nella previsione dei risultati, così come gli indici di attività istologica e cronicità dell’Istituto Nazionale della salute (NIH). Sebbene variabili cliniche come aumento della creatinina sierica, sindrome nefrosica alla presentazione, aumenti persistenti della pressione arteriosa, basso ematocrito, ipocomplementemia e presenza di anticorpi anti-dsDNA abbiano valore prognostico, le informazioni istologiche ottenute dalle biopsie, le più importanti delle quali sono la presenza di mezzelune e fibrosi interstiziale, continuano ad essere indispensabili per migliorare la previsione dell’esito.

Va anche evidenziato che la nefrite lupica è spesso focale. Pertanto, campioni di tessuto più grandi offrono al clinico e al patologo una valutazione più accurata del coinvolgimento glomerulare. Al fine di escludere adeguatamente una lesione focale, una biopsia deve contenere un minimo di 10 glomeruli per l’analisi microscopica leggera . Detto questo, in presenza di un campione di tessuto limitato, si deve usare una certa cautela nell’interpretazione dei risultati.

Quali sono le implicazioni dell’istopatologia per la terapia differenziale?

Le strategie di trattamento saranno diverse in base ai risultati della biopsia. La tabella 1 delinea alcune delle strategie accettate, non come sintesi definitiva, ma principalmente per illustrare la complessità dell’approccio che potrebbe essere sensibilmente modificato sulla base di questi risultati. Per i pazienti con biopsia di classe I e II, è necessaria una gestione conservativa con misure renoprotettive. Questi includono uno stretto controllo della pressione sanguigna, preferibilmente con il blocco del sistema renina-angiotensina, evitando le nefrotossine e la cessazione del fumo. Tali lesioni di solito non sono trattate con immunosoppressione, a meno che non siano necessarie per manifestazioni non renali del LES del paziente.

Lo standard di cura per la malattia di classe IV dell’OMS, la glomerulonefrite proliferativa diffusa, la lesione più sinistra, è stata l’induzione con ciclofosfamide e glucocorticoidi per via endovenosa, seguita dal mantenimento della ciclofosfamide. Il “protocollo NIH” è stato tipicamente applicato, anche se un dosaggio inferiore di ciclofosfamide basato sullo studio sulla nefrite Euro-Lupus sembra essere altrettanto efficace . Più recentemente, il micofenolato mofetile (MMF) ha dimostrato un’efficacia uguale, se non migliore, rispetto alla ciclofosfamide nell’induzione della remissione e nel mantenimento . Con la sua migliore tossicità e profilo di sicurezza, la popolarità di MMF come terapia primaria in combinazione con la terapia con glucorticoidi sta crescendo.

La tossicità della ciclofosfamide è particolarmente rilevante nelle donne in età fertile, dove il rischio di insufficienza gonadica non è insignificante. Le complicanze infettive sono di particolare preoccupazione, con alti tassi di mortalità osservati in alcuni studi clinici . Sebbene siano state osservate meno infezioni con MMF, la sua soppressione del sistema immunitario non è irrilevante. Per i pazienti poveri che vivono in aree endemiche, compresi quelli provenienti da paesi in via di sviluppo come il Sudafrica , esiste un rischio particolarmente elevato di contrarre infezioni gravi come la tubercolosi , che sta raggiungendo livelli epidemici, soprattutto nel contesto della crescente prevalenza dell’HIV/AIDS. L’esito in tali pazienti è particolarmente scarso quando richiede il ricovero in ospedale . Prescrivere il regime corretto per il quadro istopatologico definito, quindi, assume ancora più importanza. I pazienti possono essere risparmiati da queste tossicità se l’istopatologia ottenuta rivela una lesione lieve (classe II), una lesione cronica gravemente avanzata (classe VI) o la presenza di lesioni non lupus, che non richiedono una terapia immunosoppressiva.

La gestione delle lesioni di classe III e V è meno consolidata. Mentre le lesioni più lievi di classe III possono rispondere bene ai corticosteroidi, le lesioni più aggressive richiedono frequentemente l’aggiunta di MMF o ciclofosfamide, con raccomandazioni di trattamento che seguono quelle della malattia di classe IV.

Il lupus membranoso (classe V) non è una malattia benigna. Le conseguenze a lungo termine includono compromissione della funzionalità renale, aumento del rischio di ipercoagulabilità e iperlipidemia. L’aggiunta di farmaci immunosoppressori può influenzare la sopravvivenza renale a lungo termine, ridurre il rischio di complicanze da sindrome nefrosica e aumentare la remissione . A causa della mancanza di ampi studi randomizzati controllati, non esiste un regime forte basato sull’evidenza per il trattamento di questa entità . Tassi di remissione simili osservati a 12 mesi dopo il trattamento con terapia glucocorticoide concomitante sono stati osservati con l’uso di ciclofosfamide, ciclosporina, azatioprina e MMF . Tuttavia, a causa della sua tossicità, la ciclofosfamide non viene generalmente utilizzata come agente di prima linea. L’uso della ciclosporina è limitato dall’ipertensione e dalla nefrotossicità e dalla mancanza di remissione sostenuta con questa terapia. Gli antagonisti dell ‘ angiotensina devono essere usati quando possibile, in concomitanza con una terapia immunosoppressiva per limitare la proteinuria .

Con l’avvento di nuove terapie potenzialmente efficaci focalizzate sul trattamento di lesioni specifiche, la necessità di biopsia può diventare ancora più importante.

Sicurezza della biopsia renale

Qualsiasi considerazione dei benefici della biopsia renale deve includere la conoscenza dei rischi della procedura. Con l’imaging migliorato e l’uso di pistole per biopsia semi-automatizzate, le complicazioni sono rare. Tuttavia, il sanguinamento rimane di primaria preoccupazione. Complicanze maggiori, quelle che richiedono trasfusioni di sangue o interventi invasivi, sono state riportate nello 0-6, 4% delle biopsie. I predittori di complicanze hanno incluso basso ematocrito e alta creatinina. I pazienti con LES possono avere un ulteriore rischio di sanguinamento a causa dell’uso concomitante di corticosteroidi o di disfunzione piastrinica, sebbene questo non sia stato studiato.

Per i pazienti trattati con anticoagulanti, è essenziale correggere qualsiasi anomalia della coagulazione prima della biopsia. Ciò può richiedere un passaggio dal warfarin all’eparina a breve durata d’azione, che viene quindi invertita prima della biopsia. Anche l’aspirina e altri FANS devono essere interrotti prima della procedura. Anche il riavvio degli agenti anti-coagulazione o anti-piastrinici dopo una procedura percutanea, sebbene spesso necessario, è preoccupante in quanto potrebbe esserci un rischio di sanguinamento fino a 6 settimane.

Le controindicazioni relative alla biopsia includono la presenza di una diatesi sanguinante, rene solitario e malattia renale avanzata con reni bilateralmente piccoli. In tali pazienti ad alto rischio, sono state utilizzate procedure alternative, come la biopsia transgiugulare e la biopsia laparoscopica chirurgica. Come per la presentazione clinica della nefrite lupica, ogni paziente deve essere valutato in base ai propri meriti, per valutare con giudizio i rischi e i benefici della biopsia renale (Tabella 2).

Conclusione

Gli obiettivi di gestione nei pazienti con nefrite lupica includono la diagnosi precoce e una terapia appropriata preservando la funzionalità renale complessiva senza effetti collaterali eccessivi. Per realizzare tali obiettivi, è chiaro che una biopsia renale è essenziale per stabilire la diagnosi e la prognosi e guidare il trattamento. Per offrire un livello efficace di assistenza, il medico deve essere consapevole delle diverse manifestazioni cliniche e patologiche della nefrite lupica soprattutto nelle prime fasi della malattia, quando una terapia ottimale e tempestiva può prevenire danni irreversibili.

Dichiarazione di conflitto di interessi. Il dottor Bihl ha ricevuto onorari dalla Roche Pharmaceuticals.

Autore note

1Nephrologist e Direttore Clinico, Winelands Renale e Dialisi Centro, Somerset West, Sud Africa e 2Department di Medicina di Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA