Come la pianta di kava produce le sue molecole antidolorifiche e anti-ansia

Kava (Piper methysticum) è una pianta originaria delle isole polinesiane che le persone lì hanno usato in una bevanda calmante con lo stesso nome in rituali religiosi e culturali per migliaia di anni. La tradizione di coltivare il kava e berlo durante incontri importanti è una pietra angolare culturale condivisa in gran parte della Polinesia, anche se le usanze specifiche—e le varietà di kava—variano da isola a isola. Negli ultimi decenni, kava ha guadagnato interesse al di fuori delle isole per le sue proprietà antidolorifiche e anti-ansia come alternativa potenzialmente attraente a farmaci come oppioidi e benzodiazepine perché i kavalattoni, le molecole di interesse medicinale in kava, usano meccanismi leggermente diversi per influenzare il sistema nervoso centrale e sembrano non creare dipendenza. Kava bar sono state spuntando intorno agli Stati Uniti, integratori kava e tè che rivestono gli scaffali in negozi come Walmart, e figure sportive che hanno bisogno di sollievo dal dolore sicuro sono reclamizzando i suoi benefici.

Questo uso crescente suggerisce che ci sarebbe un mercato considerevole per le terapie mediche a base di kavalactone, ma ci sono ostacoli allo sviluppo: per uno, kava è difficile da coltivare, soprattutto al di fuori dei tropici. Kava impiega anni per raggiungere la maturità e, come specie addomesticata che non produce più semi, può essere propagata solo usando talee. Ciò può rendere difficile per i ricercatori ottenere una quantità sufficiente di kavalactones per indagini o studi clinici.

Ora, la ricerca dal membro Whitehead Institute e MIT professore associato di biologia Jing-Ke Weng e postdoc Tomáš Pluskal, pubblicato online su Nature Plants luglio 22, descrive un modo per risolvere questo problema, così come per creare varianti kavalactone non si trovano in natura che possono essere più efficaci o più sicuri come terapie.

“Stiamo combinando la conoscenza storica delle proprietà medicinali di questa pianta, stabilita attraverso secoli di utilizzo tradizionale, con moderni strumenti di ricerca al fine di sviluppare potenzialmente nuovi farmaci”, afferma Pluskal.

Il laboratorio di Weng ha dimostrato che se i ricercatori scoprono i geni dietro una molecola naturale desiderabile—in questo caso, i kavalattoni—possono clonare quei geni, inserirli in specie come lieviti o batteri che crescono rapidamente e sono più facili da mantenere in una varietà di ambienti rispetto a una pianta tropicale temperamentale, e quindi ottenere queste bio-fabbriche microbiche per produrre in Per raggiungere questo obiettivo, prima Weng e Pluskal hanno dovuto risolvere un complicato puzzle: come fa kava a produrre kavalattoni? Non esiste un gene diretto del kavalattone; i metaboliti complessi come kavalactones sono creati con una serie di punti facendo uso delle molecole intermedie. Le cellule possono combinare questi intermedi, tagliare fuori parti di loro, e aggiungere bit su di loro per creare la molecola finale—la maggior parte dei quali è fatto con l’aiuto di enzimi, catalizzatori di reazione chimica delle cellule. Quindi, al fine di ricreare la produzione di kavalactone, i ricercatori hanno dovuto identificare il percorso completo che le piante usano per sintetizzarlo, inclusi i geni per tutti gli enzimi coinvolti.

I ricercatori non hanno potuto utilizzare il sequenziamento genetico o strumenti di editing gene comuni per identificare gli enzimi perché il genoma kava è enorme; ha 130 cromosomi rispetto agli esseri umani’ 46. Invece si sono rivolti ad altri metodi, incluso il sequenziamento dell’RNA della pianta per esaminare i geni espressi, per identificare la via biosintetica per i kavalattoni.

“È come se avessi un sacco di pezzi Lego sparsi sul pavimento”, dice Weng, ” e devi trovare quelli che si incastrano per costruire un determinato oggetto.”

Weng e Pluskal avevano un buon punto di partenza: hanno riconosciuto che i kavalattoni avevano una spina dorsale strutturale simile ai calconi, metaboliti condivisi da tutte le piante terrestri. Hanno ipotizzato che uno degli enzimi coinvolti nella produzione di kavalattoni debba essere correlato a quello coinvolto nella produzione di calconi, calcone sintasi (CHS). Hanno cercato geni che codificano enzimi simili e hanno trovato due sintasi che si erano evolute da un gene CHS più vecchio. Queste sintasi, che chiamano PmSPS1 e PmSPS2, aiutano a modellare l’impalcatura di base delle molecole di kavalattoni.

Quindi, con alcuni tentativi ed errori, Pluskal ha trovato i geni che codificano un certo numero di enzimi sartoriali che modificano e aggiungono alla spina dorsale delle molecole per creare una varietà di kavalattoni specifici. Al fine di verificare che aveva identificato gli enzimi giusti, Pluskal clonato i geni rilevanti e ha confermato che gli enzimi che codificano prodotto le molecole attese. Il team ha anche identificato enzimi chiave nella via biosintetica dei flavokavains, molecole in kava che sono strutturalmente correlate ai kavalattoni e hanno dimostrato in studi di avere proprietà anti-cancro.

Una volta che i ricercatori hanno avuto i loro geni kavalactone, li hanno inseriti in batteri e lieviti per iniziare a produrre le molecole. Questo proof of concept per il loro modello di bio-fabbrica microbica ha dimostrato che l’utilizzo di microbi potrebbe fornire un veicolo di produzione più efficiente e scalabile per i kavalattoni. Il modello potrebbe anche consentire la produzione di nuove molecole ingegnerizzate combinando i geni kava con altri geni in modo che i microbi producano kavalattoni modificati. Questo potrebbe consentire ai ricercatori di ottimizzare le molecole per l’efficienza e la sicurezza come terapeutica.

“C’è un bisogno molto urgente di terapie per trattare i disturbi mentali e per opzioni di sollievo dal dolore più sicure”, afferma Weng. “Il nostro modello elimina molti dei colli di bottiglia nello sviluppo di farmaci dalle piante aumentando l’accesso alle molecole medicinali naturali e consentendo la creazione di molecole nuove alla natura.”

Kava è solo una delle tante piante in tutto il mondo che contengono molecole uniche che potrebbero essere di grande valore medicinale. Weng e Pluskal sperano che il loro modello-combinando l’uso della scoperta di farmaci da piante utilizzate nella medicina tradizionale, nella genomica, nella biologia sintetica e nella produzione di massa microbica—sarà utilizzato per sfruttare meglio la grande diversità della chimica vegetale in tutto il mondo al fine di aiutare i pazienti bisognosi.