Convalida di KDRI/KDPI per la selezione dei ampliato i criteri di donatori di reni | Nefrología

Introduzione

trapianto di Rene da donatori con i criteri ampliati (ECD) è in fase di discussione per due motivi: (1) lo squilibrio tra gli organi disponibili e pazienti in lista di attesa per trapianto di rene e (2) le modifiche di esperienza nel donatore profilo. L’ictus emorragico o ischemico è diventato la principale causa di morte, questo è associato ad un aumento sia dell’età media che dei fattori di rischio dei donatori cadaverici.1 Utilizzando i criteri UNOS 20012 per la selezione dei donatori, più del 50% dei donatori generati annualmente in Spagna sarebbe etichettato come donatori ECD, che a volte richiede la biopsia preimpianto per valutare la vitalità dell’innesto.

Nell’ultimo decennio sono state sviluppate diverse scale per misurare la prognosi dell’innesto cercando di eliminare la dicotomia del donatore standard (SCD) rispetto al donatore ECD. L’idea è quella di eseguire una valutazione individualizzata della qualità dell’innesto e della sopravvivenza dell’innesto, considerando le caratteristiche sia del donatore che del ricevente. Nessuna di queste scale è stata convalidata per la previsione della funzione dell’innesto nei donatori di ECD nei diversi paesi.3 L’indice di rischio del donatore di rene (KDRI)4 e il suo adattamento al profilo di rischio del donatore di rene (KDPI)5 sono stati sviluppati dall’American Registry of Transplants. Il KDRI calcola il rischio relativo di fallimento dell’innesto e i gradi sono da 0.5 e 3.5. Il punteggio KDPI è da 0 a 100 punti con una tabella di valori assegnati al punteggio ottenuto dai parametri del donatore del punteggio KDRI, in cui un punteggio di 85 significa che l ‘ 85% dei donatori è di qualità migliore. Entrambi i punteggi sono stati associati alla sopravvivenza dell’organo trapiantato.

In Spagna, gli innesti ECD sono valutati mediante biopsia preimpianto. In Andalusia, la biopsia viene eseguita come parte del protocollo di trapianto in pazienti con criteri UNOS e viene valutata seguendo il protocollo andaluso per la valutazione della biopsia renale.6 Attualmente non esiste uno strumento clinico convalidato per prendere decisioni al di là dei criteri UNOS 2001. Tuttavia, recentemente il punteggio KDPI è stato proposto come alternativa alla biopsia renale preimpianto.

Gli obiettivi del presente studio sono:

• Valutare la correlazione tra il KDPI e i punteggi istologici (biopsia renale preimpianto) nei donatori di ECD.

• Valutare la relazione tra KDRI, KDPI, punteggio istologico e sopravvivenza dell’innesto.

MethodStudy design

Questa è una coorte retrospettiva che comprende tutti gli ECDs sottoposti a biopsia preimpianto dal 1 gennaio 1998 al 31 dicembre 2010 nell’area di Granada-Jaén, che fornisce assistenza sanitaria a una popolazione di 1.593.710 e ha eseguito circa 60 trapianti di rene da donatore cadavere all’anno.

Definizioni

Le biopsie sono state eseguite da renale cuneo, secondo il già pubblicato qualità requirements7 i campioni sono stati fissati in Glyofix® (Pacisa-Giralt, Barcellona, Spagna) e trattati in il Dipartimento di Patologia del Complesso dell’Università di Granada che utilizza l’accelerazione metodo di inclusione in paraffina con forno a microonde, secondo la procedura standard, e che sono state colorate con ematossilina–eosina e acido periodico di Schiff macchia. La valutazione istologica è stata effettuata secondo il protocollo di valutazione della biopsia renale preimpianto andaluso.7 Il calcolo del punteggio è stato basato sulla percentuale di sclerosi glomerulare determinata quantitativamente e, in modo semiquantitativo: atrofia tubulare, spessore arterioso neointimale e fibrosi interstiziale. Un campione era adeguato se conteneva almeno 25 glomeruli e 2 piccole arterie. Un punteggio ≤7 è stato considerato un’istologia favorevole per il trapianto.

Il punteggio KDRI è stato calcolato secondo la formula fornita da Rao et al.4 Il punteggio KDPI è stato calcolato utilizzando la formula disponibile sul sito web della Rete di approvvigionamento e trapianto di organi (OPTN/UNOS).8 Il punteggio KDPI è ottenuto da una tabella che assegna una percentuale a un intervallo di valori risultanti dai dati del donatore della formula del punteggio KDRI.9 Ad esempio, un punteggio compreso tra 1,443571 e 1,466165 corrisponde a un KDPI dell ‘ 85%. Il punteggio risultante dai dati del donatore del punteggio KDRI è stato utilizzato per eseguire analisi statistiche; la percentuale (KDPI) ottenuta con la tabella di estrapolazione non è stata utilizzata per l’analisi statistica. Questo approccio elimina la perdita di informazioni che genererebbe il raggruppamento dei valori del punteggio del donatore in intervalli per assegnare un valore percentuale. Nelle diverse sezioni, i valori KDPI sono espressi come numero di punti e percentuale (tra parentesi).

La clearance della creatinina da donatori è stata stimata con la formula di Cockroft–Gault.

La funzione ritardata dell’innesto è stata definita come la necessità di dialisi nell’immediato periodo post-trapianto.

Analisi statistica

L’analisi statistica è stata eseguita utilizzando il pacchetto PSPP4-GNU GPL V3 e il pacchetto r-comander UCA. La distribuzione normale è stata testata dal test Shapiro-Wilk o dal test Omnibus di D’Agostino-Pearson. Le differenze tra i mezzi sono state analizzate dallo studente t test o ANOVA, dopo l’analisi delle condizioni stabilite di applicazione. Il test Chi-quadrato è stato utilizzato per confrontare le proporzioni. La correlazione tra il punteggio istologico e i punteggi KDPI e KDRI è stata effettuata utilizzando il coefficiente di correlazione di Spearman e la curva ROC. L’analisi di sopravvivenza è stata stimata utilizzando il metodo Kaplan–Meier e la significatività statistica tra i tempi di sopravvivenza è stata determinata con il test log-rank. L’analisi di sopravvivenza multivariata è stata eseguita da Cox proportional hazards per identificare le variabili che influenzano la sopravvivenza globale. Il livello di significatività statistica era p

0,05.Risultaticaratteristiche della popolazione in studio

Durante il periodo di studio ci sono stati 120 donatori in cui sono state eseguite un totale di 220 biopsie prima del trapianto.

Degli innesti renali totali, 144 sono stati considerati adatti al trapianto (65,5%) e 76 sono stati considerati non appropriati per il trapianto (34,5%). La correlazione tra il KDPI e i punteggi istologici è stata valutata negli innesti 197, poiché nei restanti 23 non è stato possibile calcolare il punteggio KDPI a causa della mancanza di elementi che dovevano essere segnati. Dei 144 innesti ammissibili, 114 sono stati trapiantati. Altri 30 innesti non sono stati impiantati a causa di problemi anatomici o di estrazione, o sono stati trapiantati in un’altra provincia e la sopravvivenza dell’innesto non ha potuto essere valutata quindi sono stati eliminati dall’analisi. Il tempo medio di follow-up è stato di 6,4 anni (DS 3,9). L’età media dei donatori era di 63,1 anni (DS 8.2), c’erano per lo più maschi (n=145, 67,1%), non diabetici (191, 86,8%) e senza altri fattori di rischio cardiovascolare (173, 80,8%). La principale causa di morte del donatore di ECD era la malattia cerebrovascolare (172, 78,2%), con una predominanza di ictus emorragico (153, 70,2%). L’età media dei riceventi era di 56,8 anni (DS 10,9), con un periodo medio di dialisi di 3,2 anni (DS 2,4). Il trattamento con immunosoppressori comprendeva principalmente prednisone, inibitori della calcineurina (ciclosporina o tacrolimus) e micofenolato mofetile. La distribuzione del trattamento immunosoppressivo è presentata nella Tabella 1. Un totale di 107 pazienti (93,8%) hanno assunto steroidi per tutto il periodo dello studio. Le percentuali di ritardo nella funzione del trapianto e rigetto acuto sono state rispettivamente del 51,75% (59 pazienti) e del 15% (17 pazienti).

L’uso di KDPI per decidere la biopsia renale

Nella nostra coorte di 197 innesti, la variabile KDPI punteggio è una distribuzione continua (media di 1,58/90, SD 0.21, minimo 1.07/57, massimo 2.04/99). Il punteggio mediano delle biopsie è stato 5 (intervallo 1-7) per gli innesti idonei e 8 (intervallo 8-14) per gli innesti non elegibili. Il punteggio di biopsia e il punteggio KDPI mostrano una correlazione diretta (vedere grafico a dispersione, Fig. 1) con coefficiente di correlazione Spearman 0.24 (p

0.01). Il punteggio medio di KDPI da innesti elegibili e non elegibili era significativamente diverso (1.56/89, SD 0.22 vs 1.66 / 93, SD 0.15 rispettivamente) (p0.01). È stata costruita una curva ROC per identificare i diversi punti di taglio del punteggio KDPI (Fig. 1). L’accordo tra entrambi i punteggi è discreto, anche se significativo (AUC 0,64, IC al 95%: 0.59–0.71). Fico. 1 mostra gli indici di sensibilità e specificità per diversi punti di taglio. Per un valore di cut-off di KDPI di 1,59 / 91, la sensibilità è del 68% e la specificità è del 56%. Il valore predittivo negativo per un punteggio di 1,59 è del 65%. Pertanto, con un punteggio inferiore a 1,59, il 65% delle biopsie potrebbe essere elegibile.

Fig. 1.

Indici di sensibilità e specificità per diversi punti di taglio.

(0.25 MB).

Relazione tra KDPI, KDRI e istologia con sopravvivenza

Le variabili KDPI score (media 1.47/86, SD 0.15, min 1.08/59 e max 1.88 / 97) e KDRI (media 1.08, SD 0.15, min 0.73, max 1.6) hanno una distribuzione normale. Il punteggio mediano della biopsia è di 4 punti. La sopravvivenza media degli innesti è di 5,4 anni (DS 3,74) con un follow-up massimo di 13 anni (vedere curva di sopravvivenza, Fig. 2). La sopravvivenza a un anno e a 5 anni è rispettivamente del 94,4% e dell ‘ 84,8%. Alla fine del follow-up, 74 innesti (67,9%) erano ancora funzionanti, 17 pazienti (15.6%) erano in dialisi e 18 pazienti (16,5%) erano deceduti.

Fig. 2.

Curve di sopravvivenza stratificate dai punteggi KDPI e KDRI in diversi punti di taglio.

(0.35 MB).

Abbiamo eseguito un’analisi multivariata utilizzando la regressione di Cox per identificare le variabili relative alla sopravvivenza dell’innesto. Inizialmente, è stata eseguita un’analisi bivariata per identificare le variabili che mostrano un’influenza statisticamente significativa sulla sopravvivenza dell’innesto (Tabella 2). Le variabili con significatività statistica erano rigetto acuto, KDPI e KDRI. Nell’analisi corretta per il rigetto acuto (Tabella 3), i punteggi KDPI e KDRI sono stati associati alla sopravvivenza del trapianto. Fico. 2 mostra le curve di sopravvivenza stratificate dai punteggi KDPI e KDRI in diversi punti di cut-off. Per un punteggio KDPI dell ‘ 88% e un punteggio KDRI di 1,2, l’HR di sopravvivenza era 2,45 (IC al 95%: 0,99–6,08, p=0,05) e 2,82 (IC al 95%: 1,11–7,13, p=0,02). L’età del donatore non è stata determinante per la sopravvivenza dell’innesto nella nostra coorte di pazienti. Il potere predittivo per la sopravvivenza a 5 anni era 0,54 e 0,64 per KDPI e KDRI, rispettivamente (Fig. 2).

Discussione

Nella nostra coorte di pazienti con ECD, abbiamo trovato una correlazione moderata tra il punteggio KDPI e la biopsia renale preimpianto. Entrambi i punteggi KDPI e KDRI sono correlati alla sopravvivenza ed entrambi sono potenzialmente validi per la selezione del donatore nel gruppo di trapianto ECD.

L’utilità del KDPI e della biopsia preimpianto per valutare gli innesti da donatori di ECD non è stabilita. Nel presente studio, il punteggio KDPI e la biopsia renale preimpianto mostrano una concordanza moderata. Il punteggio medio di KDPI in questo studio era 1.47 / 86%: è superiore all ‘ 85%, che è il punto di cut-off per la raccomandazione di biopsia in altri paesi10 poiché la percentuale di organi scartati potrebbe raggiungere il 38% e superare il 60% per punteggi di 90 o superiori.11 La percentuale di innesti scartati nella nostra coorte di pazienti era 10, 26 e 16% per valori KDPI inferiori a 80, tra 80 e 90 e superiori a 90, rispettivamente. Gandofini et al.11 ha eseguito uno studio con un design simile in una grande coorte di pazienti. La biopsia preimpianto ha permesso di ridurre la percentuale di organi che sarebbero stati scartati nei punteggi KDPI oltre 80 e 90, con ottimi risultati di sopravvivenza. Questi risultati rendono poco saggio utilizzare il KDPI nel nostro ambiente come unico strumento per accettare o rifiutare un trapianto di rene, come affermano Pascual e Pérez in un recente editoriale su questa rivista12 e come altri autori hanno proposto in altri paesi.13

Siamo d’accordo che il valore della biopsia è stato sopravvalutato ed è giunto il momento di raggiungere un equilibrio tra parametri clinici e istologici, ottimizzando le risorse senza aumentare la percentuale di organi scartati. I punteggi istologici combinati con KDPI hanno vantaggi rispetto alla classica divisione SCD / ECD, tuttavia è necessario stabilire un punto di cut-off per indicare la biopsia preimpianto che consente decisioni individualizzate sui donatori. Riteniamo improbabile che uno studio clinico possa essere condotto per valutare l’utilità della biopsia come proposto da altri autori,14 dati i problemi etici che potrebbero essere posti dall’impianto di tutti gli innesti dopo essere stati a conoscenza dei risultati della biopsia.

Nel nostro studio, i valori di KDPI e KDRI sono correlati con la sopravvivenza dell’innesto. Questa relazione è stata descritta da altri.4,5,15,16 Nella nostra coorte, un aumento di 0,1 punti nel punteggio KDRI aumenta il rischio di fallimento dell’innesto del 9,5% all’anno. Per quanto riguarda il punteggio KDPI, un aumento di 1 punto è associato a una diminuzione della sopravvivenza del 2,5% all’anno. Il potere predittivo del KDRI di stimare la sopravvivenza a 5 anni è del 64%, superiore a quello del KDPI, ed è identico ai valori pubblicati da Rao et al.4 Nel nostro studio la potenza predittiva del punteggio KDPI è bassa, anche se la sua capacità predittiva potrebbe essere paragonabile, poiché il rigetto acuto è una variabile confondente nella relazione KDPI e sopravvivenza dell’innesto. In ogni caso, l’esecuzione della biopsia provoca un ritardo nel trapianto e consente di avere tutti i dati dai destinatari, in modo che il calcolo del punteggio KDRI completo (compresi i dati dei potenziali destinatari) possa essere realizzato che migliora il valore predittivo. Le informazioni dalla biopsia più il punteggio KDRI in innesti di punteggio KDPI più alto (e presumibilmente di qualità peggiore) consentirebbero di selezionare il destinatario ideale con maggiori possibilità di sopravvivenza per ogni innesto. Altri articoli17 hanno mostrato una significativa associazione tra KDRI e sopravvivenza del trapianto di follow-up a 4 anni in una coorte di pazienti con ischemia da freddo breve; ciò conferma che KDRI è uno strumento utile per valutare l’ECD del donatore, con indipendenza del periodo di ischemia da freddo. Gli hazard ratio (HR) trovati nel nostro studio sono molto alti e hanno un intervallo di confidenza (CI) molto ampio. L’elevazione di un punto nei punteggi aumenta il rischio di fallimento dell’innesto tra 23 e 25 volte. Nella pratica clinica il punteggio dell’innesto è solitamente distribuito in variazioni di 0,1 punti, il che significa HR tra 2,3 e 2,53 per 0,1 punti all’anno. L’alto IC è dovuto alla dimensione del campione e al gran numero di variabili che vengono introdotte in ciascuno dei punteggi. Dicotomizzando le variabili, la grandezza dell’HR e del CIs viene ridotta, il che dà validità al nostro modello.

La presenza di lesioni renali nella biopsia del donatore è associata a rigetto acuto e funzionalità renale peggiore e ridotta sopravvivenza.18-22 Il nostro gruppo ha dimostrato la validità della biopsia renale per identificare la presenza di lesioni istopatologiche che condizionano un esito peggiore.23 In uno studio recente, il punteggio bioptico è correlato alla funzionalità renale durante il primo anno dopo il trapianto.24 Tuttavia, nel presente lavoro non siamo stati in grado di dimostrare una relazione tra il punteggio della biopsia e la sopravvivenza dell’innesto. Questo risultato dovrebbe essere interpretato adeguatamente, poiché la biopsia del donatore è stata utilizzata per selezionare l’idoneità dell’organo, eliminando innesti con punteggi alti, il che rende difficile confrontare la sopravvivenza. Al contrario, Han et al.17 hanno mostrato la relazione tra il punteggio bioptico sulla sopravvivenza dell’innesto, anche se la loro coorte di pazienti non era stata selezionata dalla biopsia e il punteggio istologico è stato ottenuto un posteriore con una distribuzione del punteggio molto diversa dalla nostra. La maggior parte degli innesti analizzati da Han et al.17 hanno un punteggio di 0, che corrisponde agli innesti da donatori standard. Un confronto tra la sopravvivenza del punteggio di 0 rispetto al punteggio maggiore di 0, è in realtà un confronto tra la sopravvivenza dei donatori di ECD contro i donatori senza criteri estesi. Inoltre, la percentuale di pazienti con ECD era dell ‘ 11%, che è molto diversa dalla distribuzione dei donatori in Spagna.

Sebbene il nostro studio abbia dei limiti perché è retrospettivo e da un singolo centro, ha anche alcuni punti di forza. Il volume dei pazienti è relativamente alto considerando che si tratta di uno studio a centro singolo e il periodo di follow-up è molto più lungo di quello esistente in letteratura. Si concentra sull’analisi di una concordanza tra i risultati della biopsia e il punteggio KDPI, che potrebbe aiutare i diversi gruppi di trapianto renale a selezionare un punto di cut-off di KDPI per indicare le prestazioni della biopsia renale come strumento complementare. Inoltre, l’esecuzione in un singolo centro può essere considerata una forza, poiché sia la valutazione della biopsia che l’elaborazione istologica sono state eseguite da un gruppo omogeneo di esperti nella valutazione delle biopsie preimpianto, che riduce al minimo la variabilità interobserver. In effetti, un recente studio24 ha dimostrato l’importanza della variabilità interobserver, così come la superiorità del trattamento della paraffina in questo tipo di studi, in particolare per gli organi con punteggi più alti nella biopsia preimpianto.

In conclusione, (1) i punteggi KDPI e istologici (biopsia preimpianto) mostrano una concordanza moderata. Il valore di entrambi i punteggi combinati deve essere determinato. È necessario effettuare studi prospettici per selezionare un punto di cut-off KDPI adeguato, anche se con le prove accumulate potrebbe essere ragionevole impostare un punteggio KDPI tra 85 e 91; (2) i punteggi KDPI, e in particolare KDRI, sono validi per stimare la sopravvivenza degli innesti e possono essere utilizzati in combinazione con la biopsia per prendere decisioni nel gruppo di innesto da ECD.

Conflitti di interesse

Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.