Flucloxacillina è ampiamente usato nella pratica comunitaria per il trattamento di infezioni della pelle e dei tessuti molli minori e più gravi. È raccomandato dalle “Linee guida sugli antibiotici” per queste indicazioni1 e, ogni anno, più di un milione di prescrizioni sono sovvenzionate dal Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS). Per molti aspetti, la flucloxacillina è un farmaco prezioso e appropriato per le infezioni della pelle e dei tessuti molli. Ha uno spettro ristretto di attività ideale per coprire i patogeni Grampositivi acquisiti in comunità, principalmente Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes. Gli effetti avversi sono relativamente pochi, con l’intolleranza gastrointestinale superiore e l’eruzione cutanea che sono i più comuni.2
Tuttavia, nel 1989, è stata riportata un’associazione con un’epatite colestatica prolungata, spesso grave e debilitante.3 Questo è stato presto seguito da altri rapporti nella letteratura medica australiana5 e un rapido aumento della consapevolezza di questa reazione avversa. Nell’agosto 1994, erano stati segnalati 310 casi al Adverse Drug Reactions Advisory Committee (ADRAC), di cui 17 decessi, 9 dei quali sembravano attribuibili esclusivamente a questa reazione.6 L’incidenza di questa reazione colestatica è stimata da 1 su 12 000 a 1 su 100 000. Recenti stime svedesi collocano il tasso a 1 per 10 000-30 000 prescrizioni. I pazienti di età superiore ai 55 anni e quelli che assumono il farmaco per più di 14 giorni hanno un rischio aumentato.
Dato che la reazione può essere pericolosa per la vita, le autorità si sono sentite in dovere di agire. In primo luogo, un avvertimento è stato posto sotto l’elenco di flucloxacillina nel programma PBS, ma le prescrizioni non sono riuscite a declinare. Nell’agosto 1994, la flucloxacillina divenne un beneficio limitato per le gravi infezioni da stafilococco e una nota speciale fu posta nella parte anteriore del programma. Attualmente si sta prendendo seriamente in considerazione l’elenco della flucloxacillina come “autorità solo” se queste restrizioni non ne riducono l’uso. Nel complesso, la storia ricorda l’associazione tra cloramfenicolo e anemia aplastica, dove una reazione relativamente rara (1 su 20 000-40 000), idiosincratica, ma potenzialmente pericolosa per la vita ha portato alla scomparsa del farmaco dall’uso generale. Il cloramfenicolo è ora in gran parte limitato al trattamento della meningite batterica (a parte il suo uso topico popolare nella congiuntivite).
Sorge ora la domanda, cosa può essere usato al posto della flucloxacillina per le infezioni semplici della pelle e dei tessuti molli nella pratica comunitaria? Un certo numero di opzioni si presentano, anche se ci sono potenziali problemi con tutti loro.
Cephalexin, una cefalosporina orale, 7 include S. aureus e S. pyogenes nel suo spettro, ma ha uno spettro più ampio della flucloxacillina a causa dell’attività contro i comuni batteri gramnegativi. Pertanto, è probabile che il suo uso per questi patogeni Grampositivi aggiunga una pressione selettiva non necessaria sulla flora intestinale e aumenti i livelli di resistenza in questi batteri Gram-negativi. C’è meno certezza nella mente di alcuni medici sulla sua efficacia come farmaco antistaphylococcal, sebbene sia raccomandato e ampiamente usato come sostituto della flucloxacillina in pazienti con ipersensibilità alla penicillina (a meno che il paziente non abbia avuto una reazione accelerata, nel qual caso tutte le cefalosporine sono controindicate). Cephalexin è più economico della flucloxacillina.
Cefaclor potrebbe anche essere usato, ma poiché ha uno spettro più ampio della cefalexina7, è probabilmente meglio riservato alle infezioni del tratto respiratorio.
Macrolidi come eritromicina, e forse roxithromycin, potrebbe anche essere considerato. Tuttavia, i ceppi resistenti all’eritromicina di S. aureus sono ora comuni(28%) e stanno emergendo in S. pyogenes (4,9%).8 L’uso aumentato per le infezioni della pelle e dei tessuti molli rischia di esacerbare questo problema.
La clindamicina è un farmaco ben collaudato per le infezioni da stafilococco e streptococco. Tuttavia, è stata fortemente associata a diarrea associata agli antibiotici e colite pseudomembranosa, con un’incidenza stimata dell ‘ 1%.9 Quest’ultima complicazione può essere fastidiosa e occasionalmente pericolosa per la vita; pertanto, la clindamicina è stata relegata al trattamento di seconda o terza linea di infezioni più gravi. Inoltre, ci sono preoccupazioni in corso circa la possibilità di resistenza crociata con eritromicina che non necessariamente si presenta su test di laboratorio.10 Per questo motivo, molti laboratori segnaleranno tutti gli stafilococchi e gli streptococchi resistenti all’eritromicina come resistenti alla clindamicina, indipendentemente dal risultato del test di clindamicina.
L’amoxicillina/clavulanato di potassio è un concorrente più recente per sostituire la flucloxacillina. Il clavulanato di potassio è un potente inibitore della beta lattamasi stafilococcica, ripristinando così l’attività dell’amoxicillina contro il 90% di S. aureus acquisito in comunità che produce questo enzima. L’amoxicillina / clavulanato di potassio ha uno spettro molto ampio e non è consigliabile estendere le sue indicazioni di routine oltre le attuali raccomandazioni “Linee guida antibiotiche” per le infezioni del tratto respiratorio. È probabile che un uso estensivo aggiunga significativamente il “carico” antibiotico e la selezione per la resistenza ora osservata in patogeni comuni come E. coli. Inoltre, l’amoxicillina / clavulanato di potassio è stata recentemente associata all’epatite11, sebbene la prognosi possa essere più benigna rispetto all’epatite dovuta alla flucloxacillina.
L’acido fusidico è stato anche proposto come potenziale alternativa. Tuttavia, questo farmaco ha anche una serie di problemi. In primo luogo, c’è stata una preoccupazione di lunga data sulla selezione della resistenza durante il trattamento. La selezione di varianti resistenti avviene facilmente in vitro. Tuttavia, l’acido fusidico è stato ampiamente utilizzato nel Regno Unito e in Danimarca con poche prove di resistenza crescente.12 I tassi di resistenza all’acido fusidico in Australia sono attualmente molto bassi.8 Forse questo è perché il suo uso è minimo e in gran parte diretto a ospedale acquisito multi resistente S. aureusinfections (MRSA), dove è invariabilmente combinato con un altro farmaco come rifampicina. Ancora più importante, l’acido fusidico ha scarsa attività contro S. pyogenes.13 Poiché le infezioni da streptococco sono spesso difficili da distinguere clinicamente dalle infezioni da stafilococco, l’uso empirico di acido fusidico può portare a una copertura inadeguata. Infine, l’acido fusidico ha una notevole incidenza di nausea grave al dosaggio attualmente raccomandato e una minore, ma ancora comune, incidenza di iperbilirubinemia.14
La rifampicina è un potente farmaco antistaphylococcal. È usato per il trattamento delle infezioni da MRSA e anche per la profilassi della tubercolosi, della lebbra e della meningite. Dovrebbe essere riservato a queste indicazioni a causa della sua efficacia e della pronta selezione di resistenza che emerge quando viene usato come un singolo farmaco. La rifampicina ha anche una scarsa attività contro gli streptococchi, è costosa e ha una serie di interazioni farmacologiche fastidiose legate all’induzione degli enzimi epatici.
La ciprofloxacina, sebbene attiva contro quasi tutti i ceppi di S. aureus acquisito in comunità, ha un’attività borderline contro S. pyogenes. Emergere di resistenza in MRSA è già diventato un problema in alcune parti dell’Australia, e l’uso diffuso può portare ad un rapido aumento della resistenza in comunità acquisita meticillina sensibili S. aureus. È anche piuttosto costoso.
Le tetracicline non hanno mai avuto un ruolo importante nel trattamento delle infezioni della pelle e dei tessuti molli. Potrebbero essere usati, ma, sfortunatamente, la resistenza è prevalente sia in S. aureus che in S. pyogenes.8
Deve essere considerata anche la possibilità di utilizzare altre penicilline antistaphylococcal. Attualmente, solo la cloxacillina è disponibile in Australia. C’è un certo interesse per i farmaci utilizzati in altri paesi come oxacillina e nafcillina per uso parenterale e dicloxacillina per uso orale. Tuttavia, ci sono alcuni avvertimenti anche qui. Sono state registrate reazioni epatiche con oxacillina16 e cloxacillina.17 Fino a quando non ci sono prove che suggeriscano che la frequenza delle reazioni è inferiore a quella della flucloxacillina, non sarebbe saggio suggerire un cambiamento a uno qualsiasi di questi farmaci.
Dove questo lascia il prescrittore medio? Non c’è dubbio che il farmaco chiave per gravi infezioni da stafilococco dovrebbe continuare ad essere flucloxacillina. In queste infezioni, la morbilità e la mortalità potenziale sono alte ed i benefici di flucloxacillin chiaramente superano i rischi. Per le infezioni della pelle e dei tessuti molli meno gravi, sono necessarie alternative alla flucloxacillina. Le raccolte di pus richiedono il drenaggio che può ovviare alla necessità di antibiotici. Se sono necessari antibiotici, i due migliori candidati sono cephalexin ed eritromicina (o forse roxithromycin). Cephalexin tiene il bordo sopra eritromicina in termini di tolleranza e relativa mancanza di resistenza.
