prodotto
Il prodotto in sperimentazione per questo studio è stato Kivia in polvere (Vitale Alimenti Processori Ltd, Auckland, Nuova Zelanda), contenente il principio attivo Zyactinase™, alla dose di 5,5 g per bustina. Kivia powder è un estratto di kiwi (Actinidia deliciosa var. deliciosa (C. F. Liang e A. R. Ferguson)) preparato con una tecnica di liofilizzazione proprietaria senza solventi o estrazione. Il placebo era una combinazione di componenti inattivi, tra cui polvere di limone, spirulina vitale, acido citrico, fruttosio, sucralosio e sapore tropicale. Entrambi i prodotti sono stati forniti dallo sponsor ed entrambi sono stati certificati GMP (numeri di lotto BN9460 e BN9465, rispettivamente per il prodotto e il placebo). Le bustine sono state prodotte come confezioni identiche. La dose giornaliera di entrambi i gruppi era di una bustina sciolta in acqua fredda con la colazione. Lo sponsor ha anche fornito un farmaco di salvataggio (supposta rettale bisacodil, 10 mg) per l’uso durante lo studio. Altri prodotti da banco per la stitichezza non sono stati ammessi durante il corso dello studio. Sono stati esclusi anche gli integratori orali di aloe vera e aglio. Durante lo studio sono stati consentiti agenti ormonali anticoncezionali e paracetamolo.
Soggetti
I soggetti inclusi nello studio erano adulti sani, di età compresa tra 18 e 65 anni e con un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 20 e 35 kg/m2. I soggetti presentavano sintomi compatibili con costipazione occasionale; questi includevano almeno due dei seguenti che si verificano durante le due settimane di run-in periodo: tre o meno di deiezioni a settimana, sforzare durante almeno il 25% delle deiezioni, grumoso o feci dure in almeno il 25% delle deiezioni, una sensazione di evacuazione incompleta per almeno il 25% delle deiezioni, una sensazione di anorettale ostruzione o blocco per almeno il 25% delle deiezioni, e manuale per facilitare le manovre di almeno il 25% delle deiezioni (ad esempio, digitale, di evacuazione, di sostegno del pavimento pelvico). È importante notare che questo era uno studio di integratore alimentare e non un farmaco, quindi qualsiasi soggetto con uno stato di malattia correlato all’area terapeutica del prodotto in studio (inclusa la sindrome dell’intestino irritabile (IBS)) è stato escluso dallo studio. Sono stati esclusi anche i soggetti con qualsiasi condizione gastrointestinale significativa che potrebbe interferire con la valutazione del prodotto in studio, inclusa, a titolo esemplificativo, la malattia infiammatoria intestinale (colite ulcerosa o morbo di Crohn). Ulteriori criteri di esclusione includevano una storia di perforazione dello stomaco o dell’intestino, gastroparesi, o clinicamente importante intolleranza al lattosio, allergia nota o sensibilità al kiwi, o un recente (entro due settimane dalla visita 1, settimana -1) episodio di malattia gastrointestinale acuta come nausea, vomito o diarrea sono stati esclusi. Ai soggetti è stato inoltre richiesto di essere disposti a mantenere i propri abituali modelli di assunzione di cibo e bevande e di attività fisica durante tutto il periodo di studio. I soggetti sono stati giudicati dallo sperimentatore in buona salute generale sulla base delle loro storie mediche. I consensi informati sono stati firmati e restituiti prima di erogare qualsiasi prodotto di studio. Inoltre, durante lo studio sono stati vietati farmaci concomitanti e/o integratori alimentari, che hanno interessato il tratto gastrointestinale. I soggetti sono stati reclutati dalla comunità, anche attraverso il reclutamento online (Craigslist), la pubblicità e le banche dati disponibili. I soggetti sono stati sottoposti a screening telefonico prima di programmare una visita di screening.
Progettazione dello studio
Si è trattato di uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di progettazione parallela, con 87 uomini e donne che assumevano il prodotto in studio ogni giorno per quattro settimane. Un’analisi intermedia sull’endpoint primario è stata eseguita dopo il completamento dai primi 50 soggetti. È stato determinato che ulteriori soggetti sarebbero necessari per raggiungere la significatività statistica. La randomizzazione semplice è stata preparata utilizzando un programma per computer basato sul metodo del rumore atmosferico e l’assegnazione sequenziale è stata utilizzata per determinare l’allocazione del gruppo. L’allocazione del gruppo è stata posta in buste numerate individuali, per mantenere l’accecamento di tutti gli individui. Lo studio era in doppio cieco, utilizzando bustine identiche. I soggetti, il personale clinico, il personale di gestione dei dati e il personale di analisi statistica non erano a conoscenza del gruppo di studio. Lo studio è stato condotto presso il sito di ricerca clinica Staywell Research situato a Northridge, CA, e Medicus Research era l’organizzazione di ricerca a contratto (CRO) per questo studio. I soggetti sono stati reclutati dalla comunità e assegnati al trattamento dal sito di ricerca. L ‘approvazione dell’ Institutional Review Board (IRB) (Gruppo Copernicus IRB, Cary, NC) è stata ricevuta prima dell ‘ inizio di qualsiasi attività correlata allo studio (approvata agosto 2010, primo paziente assunto settembre 2010, ultimo paziente assunto ottobre 2011). Il diagramma di flusso dello studio è riportato nella Figura 1. Cinque soggetti non hanno completato lo studio, perché sono stati persi per il follow-up (i pazienti hanno smesso di entrare e non è stato fornito alcun motivo). Lo studio si è concluso dopo la randomizzazione e il completamento del numero richiesto di soggetti.
Procedura di studio diagramma di flusso.
Allo screening (visita 1, giorno -14), i soggetti sono stati sottoposti al processo di consenso informato e sono stati sottoposti a screening per la presenza di tutti i criteri di inclusione e l’assenza di tutti i criteri di esclusione. Questo processo di screening comprendeva una dettagliata anamnesi, segni vitali, misure antropometriche, dati demografici e raccolta delle urine per la gravidanza (se applicabile). Se i soggetti sono stati ritenuti idonei, è stato chiesto loro di interrompere l’uso di qualsiasi farmaco per la stitichezza e di iniziare a tenere un diario quotidiano delle loro abitudini intestinali.
Al basale (visita 2, giorno 0), l’eleggibilità è stata riconfermata per quanto riguarda l’anamnesi clinica e l’anamnesi farmacologica concomitante. Se i soggetti hanno soddisfatto tutti i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione, sono stati randomizzati sulla base di una busta contenente il posizionamento di gruppo appropriato (basato su un precedente schema di randomizzazione). In questa visita, i soggetti sono stati istruiti verbalmente su quanto segue: l’uso e la conservazione del prodotto in studio; il numero, le date e gli orari delle visite; eventuali procedure di studio; informazioni di contatto diurne e di emergenza; completamento del diario dello studio; e restituzione del prodotto non utilizzato.
Alla settimana 2 (visita 3, giorno 14), i soggetti sono tornati al sito di studio. Le storie mediche e le storie dei farmaci sono state riviste e aggiornate. In questo momento, i diari completati e il prodotto non utilizzato sono stati restituiti e gli obblighi sono stati discussi. Ai soggetti è stato ricordato verbalmente l’uso e la conservazione del prodotto in studio, nonché il numero, le date e gli orari delle visite, le eventuali procedure dello studio, le informazioni di contatto diurne e di emergenza, il completamento del diario dello studio e la restituzione del prodotto non utilizzato.
Alla settimana 4 (visita 4, giorno 30), i soggetti sono tornati al sito di studio. Le storie mediche e le storie dei farmaci sono state riviste e aggiornate. In questo momento, i diari completati e il prodotto non utilizzato sono stati restituiti. Questa visita comprendeva segni vitali e misure antropometriche.
I soggetti sono stati chiamati due volte dallo staff dello studio al fine di migliorare la conformità e il completamento del diario di studio, per ricordare ai soggetti i loro obblighi e le visite imminenti e per discutere eventuali problemi medici.
Endpoint
Questo studio è stato progettato per determinare l’efficacia di Kivia powder sul miglioramento dei parametri di salute intestinale in soggetti con costipazione occasionale.
Endpoint primario
L’endpoint primario di questo studio era la frequenza del movimento intestinale. La frequenza del movimento intestinale è un parametro utilizzato per valutare la frequenza con cui un individuo ha il suo movimento intestinale ed è riportato come media giornaliera per settimana. Sono stati studiati il numero di movimenti intestinali spontanei e movimenti intestinali spontanei completi. Il movimento intestinale spontaneo (SBM) è definito come uno sgabello non indotto da farmaci di salvataggio mentre il movimento intestinale spontaneo completo (CSBM) è SBM associato a una sensazione di evacuazione completa. Inoltre, un intestino spontaneo completo è un movimento intestinale durante il quale il soggetto ha risposto “sì” alla domanda “Hai completamente svuotato l’intestino?”.
Endpoint secondari
L’obiettivo secondario era determinare l’efficacia di Kivia powder rispetto al placebo sulla salute dell’intestino, sulla base delle informazioni del diario. Endpoint incluso sgabello forma (Bristol Stool Scale), intestinali urgenza (sì/no), gonfiore addominale (0 = nessuno, 1 = lieve, 2 = moderato, 3 = forte, 4 = grave), i dolori addominali o dolore (0 = nessuno, 1 = lieve, 2 = moderato, 3 = forte, 4 = grave), il grado di soddisfazione delle abitudini intestinali (0 = moltissimo soddisfatti, 1 = un buon affare soddisfatto, 2 = moderatamente soddisfatto, 3 = non pago, 4 = per niente soddisfatto), flatulenza (0 = nessuno, 1 = lieve, 2 = moderato, 3 = forte, 4 = grave), e ruttare (0 = nessuno, 1 = lieve, 2 = moderato, 3 = forte, 4 = grave). La Bristol Stool Scale è utilizzato per classificare la forma di feci in categorie (tipo 1 = separato grumi duri, come noci, tipo 2 = a forma di salsiccia, ma grumoso, tipo 3 = come una salsiccia con crepe sulla superficie, tipo 4 = come una salsiccia o di serpente, liscia e morbida, tipo 5 = dolce blob con evidenti bordi e superato facilmente, tipo 6 = soffici pezzi con bordi frastagliati, un pastoso sgabello, tipo 7 = acquosa, non a massello, interamente liquido) .
Endpoint terziari
L’obiettivo terziario dello studio era quello di determinare l’efficacia della polvere di Kivia rispetto al placebo sull’uso di farmaci di salvataggio.
Endpoint quaternari
L’obiettivo quaternario dello studio era quello di determinare la sicurezza della polvere di Kivia rispetto al placebo. Questo si è basato su una valutazione degli eventi avversi.
Statistiche
È stata eseguita un’analisi modificata per protocollo, includendo tutti i soggetti che hanno avuto almeno una visita di esposizione al prodotto post-studio. Gli endpoint primari sono stati analizzati ove possibile, sia all’interno dei gruppi che tra i gruppi. Per valutare le modifiche nel tempo per ciascun gruppo è stato utilizzato un campione t-test associato. Tutti gli elementi di dati sono stati sottoposti a screening per la ragionevolezza e tutti i valori mancanti, sospetti o impossibili sono stati rimandati al team di monitoraggio per la generazione e la risoluzione delle query. Tutte le variabili numeriche sono state testate per la normalità e i dati trovati sostanzialmente non normalmente distribuiti sono stati analizzati con appropriati metodi non parametrici. Le variabili numeriche sono state riassunte come il numero di soggetti, media, deviazione standard e significato. Le variabili categoriali sono state riassunte come conteggi e percentuali. I dati sono stati ricavati da voci di diario, valutazioni cliniche, questionari e altre valutazioni pertinenti nei punti di misurazione postbaseline.
Un’analisi intermedia sull’endpoint primario è stata eseguita dopo il completamento dei primi 50 soggetti. È stato determinato che ulteriori soggetti sarebbero necessari per raggiungere la significatività statistica. Tutto il personale dello studio e dei dati è rimasto cieco fino alla conclusione dell’analisi, a quel punto solo lo statistico è stato sbloccato. L’efficacia dei prodotti del test è stata valutata rispetto alla forma delle feci, all’urgenza intestinale, al gonfiore addominale, al disagio o al dolore addominale, alla soddisfazione delle abitudini intestinali, alla flatulenza e al rutto. Sono state presentate statistiche riassuntive (n, media, deviazione standard (SD) e media di errore standard (SE)) per ciascuna di queste variabili di risultato secondario numerico per prodotto. Sono stati impiegati test t accoppiati per verificare eventuali differenze tra la linea di base e ciascun punto temporale di valutazione in questi parametri. Il t-test indipendente è stato impiegato per valutare l’efficacia dei prodotti.
Excel 2003 (Microsoft Corp., Redmond, WA) è stato utilizzato per l’immissione dei dati, la convalida, la ristrutturazione, il calcolo delle variazioni delle variabili nel tempo, la riorganizzazione e la riformattazione dei risultati e la preparazione dei grafici. Le analisi statistiche (statistiche descrittive e t-test dello studente) sono state eseguite utilizzando SPSS Base System ver. 19 (IBM SPSS Inc., Chicago, IL). I dati sono stati analizzati tra i gruppi utilizzando campioni indipendenti t-test per determinare il cambiamento dalla linea di base. Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando SPSS Base System ver. 19. La significatività è stata indicata a p < 0,05.
