Effetto di Iopanoic Acido Radioiodio Terapia dell’Ipertiroidismo: Risultati a Lungo Termine di uno studio Randomizzato Controllato

Contesto: Telepaque è creduto per migliorare rapidamente l’ipertiroidismo; tuttavia, non può precludere la successiva terapia con 131I, eventualmente ritardare per diversi mesi.

Obiettivo: Il nostro obiettivo era vedere come i pazienti precoci, fatti eutiroidei con Telepaque, possono essere trattati con 131I e confrontare il loro esito a breve e lungo termine con i pazienti trattati con 131I, dopo averli fatti eutiroidei con carbimazolo e β – bloccanti.

Design: Abbiamo condotto uno studio controllato randomizzato.

Impostazione e pazienti: Abbiamo studiato 200 pazienti ipertiroidei in un istituto di insegnamento terziario.

Interventi: Il gruppo IA ha ricevuto Telepaque, 500 mg/die per via orale, per 7 d e quindi nessun farmaco per 1 settimana seguito da terapia 131I se l’assorbimento del collo di radioiodio si era ripreso. Il gruppo di controllo ha ricevuto 30-40 mg di carbimazolo orale al giorno fino a quando i pazienti sono diventati eutiroidei seguiti da 131I.

Risultato principale: Dopo 1 settimana di terapia Telepaque e 6 settimane di carbimazolo, quasi tutti i pazienti sono diventati eutiroidei clinicamente e biochimicamente e l ‘ 86 e il 94% dei pazienti erano pronti per la terapia 131I dopo 1 e 2 settimane di Telepaque, rispettivamente. Il tasso di guarigione, definito come eutiroideo più ipotiroideo, dopo la prima dose di 131I nel gruppo di controllo e nel gruppo IA è stato rispettivamente dell ‘ 80 e del 76,2% (P = 0,54). Il trentadue percento tra i controlli e il 25% nel gruppo IA è diventato ipotiroideo entro 1 anno (P = 0,33); successivamente, il tasso annuale di ipotiroidismo era di circa il 2% in entrambi i gruppi. Dopo una durata media di follow-up di 11 anni, il 58% dei pazienti nel gruppo di controllo e il 51% nel gruppo IA erano ipotiroidei.

Conclusioni: Telepaque migliora rapidamente l’ipertiroidismo senza compromettere la successiva terapia con radioiodio e l’esito della terapia con radioiodio in questo sottoinsieme di pazienti non è in alcun modo diverso rispetto a quelli preparati dal carbimazolo.

La TERAPIA CON RADIOIODIO È considerata una delle principali modalità di trattamento nell’ipertiroidismo. Nei pazienti ad alto rischio come i pazienti tireotossici anziani con gravi caratteristiche tireotossiche, i pazienti con imminente tempesta tiroidea e i pazienti affetti da malattia tireocardica, una rapida riduzione del livello di ormone tiroideo è desiderata o addirittura imperativa prima della somministrazione di radioiodio per evitare eventi rari come tempesta tiroidea nel periodo di postablazione. La preparazione convenzionale con farmaci antitiroidei come i tionamidi richiede 4-6 settimane per raggiungere lo stato eutiroideo. Allo stesso modo, è necessaria un’alternativa quando la terapia convenzionale è controindicata (ad es. sviluppo di agranulocitosi con propiltiouracile o ipersensibilità ai tionamidi). La capacità di rendere rapidamente e profondamente i pazienti eutiroidei clinicamente e biochimicamente rende gli agenti colecistografici orali (OCAS) come l’acido iopanoico (IA) (Telepaque) e l’ipodato (Orrafin) uno strumento estremamente attraente e inestimabile in tali condizioni (1-8).

Il valore di iodio inorganico plasmatico è elevato a un livello significativo a causa del rilascio di una grande quantità di iodio da OCAS. Si riteneva che il loro uso potesse precludere la successiva terapia con radioiodio (131I), ritardandola eventualmente per diversi mesi. In uno studio pilota, avevamo precedentemente dimostrato che la cinetica dello iodio nei pazienti ipertiroidei è significativamente diversa dagli individui eutiroidei e che la maggior parte di essi è pronta per la terapia 131I dopo appena 1 settimana di assenza di OCA (5), risultati simili a quelli mostrati da Shen et al. (6). Tuttavia, entrambi questi studi hanno avuto un numero limitato di pazienti e non è stata disponibile letteratura sull’esito a lungo termine dei pazienti trattati con radioiodio dopo OCA come adiuvante. Pertanto, abbiamo pianificato uno studio clinico randomizzato per vedere come i primi pazienti, fatti eutiroidei con Telepaque, possono essere trattati con 131I e per confrontare il loro esito a breve e lungo termine con i pazienti trattati con 131I, dopo averli fatti eutiroidei con carbimazolo e/o β – bloccanti.

Pazienti e metodi

Dimensione del campione

Nella nostra esperienza nel trattamento di più di 3000 pazienti ipertiroidei con radioiodio in tre decenni, il tasso di successo della prima dose di radioiodio è di circa l ‘ 80%. La dimensione del campione, calcolata utilizzando la formula per confrontare le due proporzioni con un livello di significatività (α) di 0,05 e potenza (1 − β) del 90%, è risultata essere 170 (85 in ciascun braccio) per raggiungere l’obiettivo. Un semplice metodo di randomizzazione (200 numeri casuali sono stati generati attraverso una tabella di numeri casuali) con occultamento è stato utilizzato per allocare i pazienti a due gruppi in questo studio prospettico. Poiché lo iodio stabile rilasciato da un agente di contrasto potrebbe diminuire l’assorbimento di iodio radioattivo nella tiroide (RAIU), che può portare a un tasso di successo inferiore, anche un tasso di successo del 60% con la prima dose di radioiodio in pazienti trattati con Telepaque come adiuvante, è stato assunto come un compromesso clinicamente accettabile per il controllo rapido delle caratteristiche tireotossiche.

Duecento pazienti ipertiroidei consecutivi, che non soddisfacevano i criteri di esclusione, sono stati reclutati in questo studio randomizzato controllato da gennaio 1991 a dicembre 1996 dopo aver dato il consenso scritto informato. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con oftalmopatia grave di Graves o precedente trattamento di ipertiroidismo con radioiodio o chirurgia, quelli con ipersensibilità allo iodio, donne in gravidanza e in allattamento e pazienti non disposti a dare un consenso scritto informato.

I pazienti sono stati randomizzati in due gruppi con 100 pazienti in ciascun braccio. 1) Il gruppo di controllo ha ricevuto 131I dopo che sono stati fatti eutiroidei convenzionalmente con un farmaco antitiroideo (compresse di carbimazolo, 30-60 mg in due o tre dosi divise, rastremate a 10-20 mg una volta al giorno) con o senza β-bloccanti (propranololo, un β-bloccante non selettivo; 120 mg/d in tre dosi divise). 2) Il gruppo IA, 100 pazienti mai trattati con farmaci, che sono stati assegnati al gruppo di intervento, sono stati somministrati 500 mg/d Telepaque per via orale per 7 d come monoterapia e quindi nessun farmaco per 1 settimana seguita da terapia 131I se RAIU aveva recuperato al basale.

Tutti i pazienti erano eutiroidei clinicamente e biochimicamente al momento della terapia con radioiodio. Il trattamento antitiroideo è stato interrotto 72-96 h prima della terapia con radioiodio nei controlli e non è mai stato reintrodotto in tutto lo studio. Allo stesso modo, Telepaque non è stato prescritto di nuovo. Radioiodio (150 µCi/g di tessuto tiroideo, corretto per 24-h RAIU) è stato somministrato dopo aver ottenuto il consenso scritto informato dei pazienti. La massa tiroidea è stata stimata mediante scansione tiroidea o palpazione manuale.

La valutazione post-terapia con radioiodio è stata effettuata a intervalli di 3 mesi per il primo anno e da 6 a 12 mesi in seguito fino a quando i pazienti sono diventati ipotiroidei. Un’altra dose di radioiodio è stata somministrata a pazienti con ipertiroidismo persistente alla fine del periodo di follow-up di 3 mesi ed è stata ripetuta fino a quando i pazienti sono diventati eutiroidei o ipotiroidei. Sebbene l’ipotiroidismo fosse considerato l’endpoint, i pazienti sono stati considerati guariti quando sono diventati stabilmente eutiroidei o hanno sviluppato ipotiroidismo permanente. L’eutiroidismo era considerato stabile quando persisteva per almeno 12 mesi dopo la prima evidenza.

Analisi statistica

I valori quantitativi sono espressi come media ± sd. Nell’ambito dell’analisi univariata, il test t spaiato e χ2 sono stati applicati per confrontare rispettivamente variabili indipendenti quantitative e qualitative con il risultato. Il test t accoppiato è stato applicato per cercare qualsiasi cambiamento significativo nei test di funzionalità RAIU e tiroide nel gruppo IA tra vari punti temporali. Una curva di sopravvivenza di Kaplan-Meier è stata tracciata per mostrare la frazione eutiroidea (pazienti rimasti eutiroidei) in vari punti nel tempo in entrambi i gruppi, e successivamente il test log-rank è stato applicato per cercare qualsiasi differenza significativa tra questi due gruppi. Un valore P inferiore a 0,05 è stato considerato statisticamente significativo. I pacchetti statistici SAS 8.2 e SPSS 10.5 sono stati utilizzati per le analisi statistiche.

Risultati

Quindici pazienti tra i controlli e 16 pazienti del gruppo IA sono stati persi per il follow-up (non è venuto per una valutazione aggiuntiva dopo la prima dose di 131I). Pertanto, i dati sono stati analizzati per 85 pazienti tra i controlli e 84 pazienti nel gruppo IA. I pazienti sono stati seguiti per una durata media di 11 anni (range, 8-13 anni). Non vi è stata alcuna differenza significativa nei profili clinici e demografici dei due gruppi (riportati nella Tabella 1). Come previsto, alla maggior parte dei pazienti che presentavano ipertiroidismo è stata diagnosticata la malattia di Graves. La malattia di Graves è stata diagnosticata secondo criteri già stabiliti (9).

Dopo 1 settimana di terapia Telepaque e 6 settimane di carbimazolo, quasi tutti i pazienti sono diventati eutiroidei clinicamente e biochimicamente. Sebbene RAIU fosse gravemente diminuito alla fine della terapia Telepaque, si è ripreso rapidamente e, entro 2 settimane, quasi tutti i pazienti erano pronti per il trattamento con radioiodio (Tabella 2). I dettagli e l’esito della terapia con radioiodio sono riportati nella Tabella 1. Il tasso di guarigione (eutiroideo più ipotiroideo) dopo la prima dose di 131I nei controlli e nel gruppo IA è stato rispettivamente dell ‘ 80 e del 76,2% (P = 0,54). Dopo una durata media di follow-up di 11 anni, il 49 e il 51% dei pazienti nel gruppo IA e il 42 e il 58% dei controlli erano eutiroidei e ipotiroidei, rispettivamente (P = 0,39). Il trentadue per cento dei pazienti tra i controlli e il 25% nel gruppo IA è diventato ipotiroideo entro 1 anno; successivamente, il tasso annuale di ipotiroidismo era di circa il 2% in entrambi i gruppi. La figura 2 descrive la curva di sopravvivenza di Kaplan-Meier che mostra la frazione eutiroidea (pazienti che rimangono eutiroidei) in vari punti nel tempo in entrambi i gruppi. Il test log-rank ha mostrato che non c’era alcuna differenza significativa (P = 0.40) nella proporzione eutiroidea tra i due gruppi in vari momenti.

Discussione

Le OCAS agiscono alterando il metabolismo dell’ormone tiroideo in diversi modi, ovvero l’inibizione delle deiodinasi di tipo I, II e III, l’inibizione competitiva del legame T3 al recettore nucleare, il blocco della secrezione dell’ormone tiroideo, spostando T4 e T3 dai loro siti di legame proteico e riducendo la conversione di T4 in T3 (10-15). Possono ottenere una rapida riduzione dei livelli di ormone tiroideo e dello stato eutiroideo nei casi di tireotossicosi. Sebbene i livelli sierici di T3 possano diminuire fino al 77% già a 12 ore e possano diventare normali in 1-5 d, i livelli sierici di T4 diminuiscono progressivamente e più modestamente, circa il 20% nelle prime 24 ore con riduzione del nadir in 1-2 settimane (4-8). Allo stesso modo, tutti i nostri pazienti sono diventati eutiroidei dopo solo 1 settimana di terapia Telepaque. I valori di T3 e T4 hanno raggiunto un nadir alla fine del trattamento con Telepaque (P = 0,001) e quindi hanno mostrato un leggero innalzamento (statisticamente non significativo).

Con il metabolismo OCA, grandi quantità di iodio inorganico vengono rilasciate nella circolazione, riflesse dall’aumento del contenuto di iodio totale e inorganico nel siero e dall’aumento dell’escrezione urinaria di iodio. Questa era stata la base del presupposto che nessuna terapia con radioiodio è possibile se i pazienti sono pretrattati con OCAS. Inoltre, alcuni autori sostengono che l’uso di OCAS nell’ipertiroidismo può eventualmente peggiorare le caratteristiche tireotossiche e/o sviluppare resistenza alla terapia più convenzionale (16, 17). Tuttavia, il nostro studio ha dimostrato che sebbene il valore medio di iodio urinario sia aumentato da 6.da 6 ± 2,9 µg / dl (al basale) a 1650 ± 237 µg/dl (alla fine del trattamento Telepaque) e rimasto molto elevato (1100 ± 212 µg/dl a 1 settimana successivamente) nel gruppo IA, RAIU si è ripreso nell ‘ 86 e nel 94% dei pazienti rispettivamente entro 1 e 2 settimane (il valore medio di iodio urinario tra i controlli è stato di 6,9 ± 3,3 µg/dl). L’ulteriore decorso e l’esito in questi pazienti sono stati simili a quelli trattati con radioiodio dopo averli sottoposti a eutiroideo con carbimazolo. La prima dose media e la dose cumulativa media di radioiodio somministrata in entrambi i gruppi di pazienti non erano statisticamente diverse l’una dall’altra. Inoltre, non vi è stata alcuna differenza statisticamente significativa nell’esito della terapia con radioiodio; sia esso l’esito di una singola dose di terapia con radioiodio, l’esito finale alla fine dello studio o il tasso ipotiroideo. Poiché questi pazienti sono stati seguiti per una durata sufficientemente lunga, si può ragionevolmente concludere che il pretrattamento con Telepaque non modifica le caratteristiche biologiche e il comportamento della malattia e l’esito clinico a lungo termine della terapia con radioiodio.

Sebbene siano stati riportati vari effetti avversi del trattamento OCA come eruzione cutanea, trombocitopenia, mal di testa, nausea, vomito, diarrea, disuria, uricosuria e insufficienza renale (18-20), non abbiamo riscontrato nessuno di questi gravi effetti collaterali tranne i reclami di lieve nausea e vomito in alcuni pazienti. Le ragioni probabilmente erano l’uso di una bassa dose di Telepaque (solo 500 mg al giorno) e per una durata troppo breve (per solo 1 settimana).

In sintesi, concludiamo che Telepaque può essere utilizzato per il controllo rapido dell’ipertiroidismo senza effetti avversi significativi o compromettendo la successiva terapia con radioiodio e l’esito a lungo termine della terapia con radioiodio in questo sottoinsieme di pazienti non è in alcun modo diverso rispetto ai controlli preparati con metodi convenzionali.

Abbreviazioni:

• IA,

  Iopanoic acido;

• OCA,

  orale cholecystographic agent;

• RAIU,

  assunzione di iodio radioattivo nella tiroide.