Introduzione
anche se l’associazione tra anomalie neurologiche e malattie del fegato è stato riconosciuto da Ippocrate nel 5 ° secolo a. C., il meccanismo fisiopatologico responsabile di queste anomalie è rimasto oscuro fino alla fine del 19 ° secolo. La disfunzione epatica limita il metabolismo di sostanze neurotossiche ad alte concentrazioni. Le manifestazioni neurologiche della malattia del fegato vanno da sottili cambiamenti nello stato mentale al coma. Questo insieme di cambiamenti neurologici è chiamato LUI.
LUI e la sua associazione con malattia epatica scompensata è importante perché ha un impatto negativo sulla prognosi del paziente e sulla qualità della vita, e il trattamento è costoso. Questa sindrome colpisce fino al 50% dei pazienti cirrotici con malattia avanzata.1 Dopo il primo episodio di HE, il tasso di sopravvivenza a 1 anno è del 42% e il tasso di sopravvivenza a 3 anni è del 23%.2 Nel 2003, il costo totale dell’ospedale associato a LUI negli Stati Uniti è stato stimato in $900 milioni.3
L’ammoniaca è la neurotossina che innesca la sindrome di HE. Ad oggi, le modalità di trattamento si sono concentrate sulla riduzione dell’ammoniaca prodotta dall’intestino piuttosto che sulla manipolazione dei meccanismi coinvolti nella produzione sistemica di ammoniaca.
Nonostante il numero limitato di studi clinici ad alta validità interna che supportano l’uso di disaccaridi non assorbibili (NADs) per il trattamento di HE, i NADs sono ancora considerati i farmaci di scelta.4 LOLA diminuisce la concentrazione di ammoniaca stimolando il ciclo dell’urea e l’espressione della glutammina sintetasi (GS). Nei pazienti cirrotici, la sintesi di Gln tramite GS rappresenta una via alternativa per la disintossicazione dell’ammoniaca.
Patogenesi dell’encefalopatia epatica
Per molti anni, si è pensato che la maggior parte dell’ammoniaca nel corpo fosse prodotta dalla degradazione dei prodotti azotati dalla flora del colon. Tuttavia, le prove attuali indicano che l ‘ 85% della produzione intestinale di ammoniaca è il risultato dell’attività della glutaminasi attivata dal fosfato nell’intestino tenue.5,6 Il rene svolge anche un ruolo importante nella generazione di ammoniaca e può contribuire a un terzo o più dell’ammoniaca rilasciata nella circolazione splancnica.7
Nei soggetti sani, i principali meccanismi coinvolti nel mantenimento della concentrazione ematica di ammoniaca entro limiti non tossici sono la produzione di urea attraverso il ciclo di Krebs e la sintesi di Gln mediata da GS nel fegato.8 Nei pazienti cirrotici, una riduzione della funzione epatocellulare e la generazione spontanea di shunt portosistemici sono responsabili dell’iperammonemia.9 In questa situazione, l’elaborazione dell’ammoniaca e la sua conversione in un composto non tossico vengono effettuate attraverso la sintesi del Gln nel fegato, nel cervello e nei muscoli.8,10
L’ammoniaca passa liberamente attraverso la barriera emato-encefalica (BBB) ed è necessaria per la produzione di Gln negli astrociti. L’assorbimento di glutammato da parte dell’astrocita e la produzione di Gln da glutammato e ammoniaca prevengono un’eccessiva attivazione neuronale in soggetti sani.11,12 Nella malattia del fegato, le anomalie neurologiche sono associate a edema cerebrale di basso grado, che è secondario all’iperammonemia. Il cervello e il liquido spinale dei pazienti cirrotici con iperammonemia contengono livelli eccessivamente elevati di Gln. L’accumulo di ammoniaca e Gln negli astrociti provoca stress ossidativo, formazione di radicali liberi e disfunzione del canale mitocondriale e del sodio, che alla fine aumentano l’osmolarità intracellulare, causando edema e malfunzionamento cerebrale.13-15 Di conseguenza, brain GS non contribuisce alla disintossicazione dell’ammoniaca. Tuttavia, il contributo del muscolo GS alla disintossicazione dell’ammoniaca è sostanziale perché questo tessuto costituisce una percentuale significativa della massa corporea totale e il Gln così prodotto è il principale substrato per la generazione di ammoniaca nel rene.10,16 Iperammonemia riduce il rilascio di ammoniaca dai reni alla circolazione splancnica e aumenta l’escrezione urinaria di ammoniaca fino al 70%; cioè, diventa un organo escretore di ammoniaca e, quindi, è responsabile della rimozione sistemica di questa neurotossina.10,17
Meccanismo d’azione della L-ornitina L-aspartato
Studi clinici a sostegno dell’uso di LOLA nell’uomo per il trattamento Ha iniziato in Germania quasi 40 anni fa. LOLA è un sale degli amminoacidi naturali ornitina e acido aspartico e fornisce substrati chiave per le vie metaboliche coinvolte nella disintossicazione dell’ammoniaca.18,19 La somministrazione di LOLA migliora lo stato mentale e diminuisce i livelli di ammoniaca nel siero e nel liquido spinale stimolando il ciclo dell’urea e la sintesi del Gln. Dopo la somministrazione di LOLA, la normalizzazione dei livelli plasmatici di ammoniaca è concomitante con una diminuzione del contenuto di acqua cerebrale, che ritarda l’insorgenza di sintomi neurologici.20
L’ornitina stimola l’attività della carbamoil fosfato sintetasi I e l’aspartato stimola l’attività dell’arginasi donando azoto (Figura 1). Entrambi questi enzimi sono necessari per la sintesi dell’urea. La somministrazione di LOLA diminuisce la concentrazione plasmatica di ammoniaca e aumenta la concentrazione plasmatica di urea, il che dimostra che LOLA aumenta l’attività del ciclo di Krebs.21,22 Quando la funzionalità epatica è compromessa, l’ammoniaca che non può essere metabolizzata dal fegato viene convertita in Gln nel muscolo. Pertanto, Gln funziona come un trasportatore di ammoniaca non tossico nella circolazione.7,9,10 Dopo la somministrazione di LOLA, i livelli sierici di Gln aumentano a causa dell’attività del muscolo GS. Tuttavia, i livelli di Gln e lattato nel liquido spinale non sono aumentati, il che impedisce l’insorgenza di edema cerebrale. Ciò sostiene che LOLA aumenta la sintesi di Gln nella periferia.20 Il meccanismo principale di disintossicazione dell’ammoniaca nei pazienti cirrotici è l’assorbimento di ammoniaca che sfugge al fegato dal muscolo e la sua successiva conversione in Gln nel muscolo.7,16 LOLA migliora l’azione di ornitina e aspartato transaminasi per produrre glutammato, che poi promuove la sintesi di Gln da GS21 (Figura 2).
Ciclo dell’urea.
LOLA migliora l’azione di ornitina e aspartato transaminasi nel cervello e tessuti periferici per produrre glutammato, che promuove la sintesi di Gln da GS.
L’ornitina passa attraverso il BBB, suggerendo che il sistema nervoso centrale è un bersaglio per l’ornitina, ma il meccanismo con cui esercita effetti è sconosciuto. Il miglioramento dello stato mentale dopo la terapia con LOLA è il risultato non di un effetto diretto dell’ornitina sul sistema nervoso centrale, ma di una diminuzione dell’esposizione del cervello all’ammoniaca secondaria a una diminuzione del livello di ammoniaca sierica.22
Efficacia
Quando viene diagnosticato clinicamente, lo stato mentale è considerato la misura primaria dell’esito per stabilire l’efficacia del trattamento negli studi clinici. La valutazione clinica oggettiva di HE si ottiene analizzando la frequenza dominante di un elettroencefalogramma, i potenziali evocati uditivi P300 e l’indice di encefalopatia portosistemica (PSEI). Questo indice comprende i risultati dell’elettroencefalogramma, i risultati del test di connessione numerica (NCT), il grado di asterixis, i livelli sierici di ammoniaca e i risultati della valutazione dello stato mentale. Poiché l’encefalopatia epatica minima (MHE) non ha manifestazioni apparenti per gli osservatori clinici, la misura dell’esito primario si basa sui risultati dei test neuropsicologici e neurofisiologici.23
È in alcuni casi episodico e risolto rimuovendo l’evento scatenante, rendendo essenziale che un farmaco mostri efficacia contro un placebo prima che i suoi effetti siano confrontati con quelli di un controllo attivo. La superiorità di LOLA rispetto al placebo come trattamento orale per la gestione di HE è stata dimostrata in modelli umani.24-26
La biodisponibilità di LOLA quando somministrato p. o. è 82,2 ± 28%, 27 e l’efficacia della sua somministrazione per questa via è stata supportata da Stauch, et al.25 Questo gruppo di ricercatori ha confrontato l’efficacia della p.o. LOLA somministrata con un placebo nella prevenzione dell’iperammonemia indotta da una dieta ricca di proteine in 66 pazienti con HE o MHE cronici di grado I o II secondo i criteri di West Haven. Diciotto grammi di LOLA o 10 g di fruttosio sono stati somministrati ogni giorno per 14 giorni consecutivi. Le misure primarie di outcome erano la concentrazione postprandiale di ammoniaca e le prestazioni NCT, mentre le misure secondarie di outcome erano lo stato mentale e la PSEI. LOLA è risultato superiore al placebo nel ridurre il livello di ammoniaca postprandiale (p
Kircheis, et al.19 ha confrontato l’effetto della LOLA endovenosa con quello di un placebo in 126 pazienti cirrotici con iperammonemia e MHE o grado I o II HE secondo i criteri West Haven. LOLA è risultato superiore al placebo per quanto riguarda le prestazioni NCT (p et al.,
hanno usato sia NCT che elettroencefalografia per diagnosticare MHE. Ciò conferma la scoperta di Stauch che maggiore è la compromissione dello stato mentale, maggiore è l’impatto di LOLA.
I NADs sono considerati i farmaci di prima scelta per il trattamento di HE. I NADs agiscono sul colon, accorciando il tempo di transito intestinale e diminuendo il pH del colon, che riduce l’assorbimento dell’ammoniaca non ionizzata e aumenta l’assimilazione dell’ammoniaca da parte dei batteri.28 Poiché l’evidenza mostra che solo il 15% della produzione di ammoniaca proviene dal colon, il contributo dei NADs alla riduzione dell’iperammonemia è limitato.
Per confrontare l’efficacia della LOLA orale con quella del lattulosio, 20 pazienti con grado I o grado II sono stati randomizzati da Po, et al., per ricevere 30 ml di lattulosio o 9 mg di LOLA per via orale per 2 settimane. Le dosi potrebbero essere regolate fino a 60 mL di lattulosio e fino a 18 mg di LOLA, secondo l’opinione del ricercatore.24 La concentrazione basale di ammoniaca è diminuita da 120,4 ± 8,1 a 91.4 ± 10 µg / dL (p
Una meta-analisi progettata per determinare l’efficacia e la sicurezza di LOLA per la gestione di HE29 ha incluso gli studi di Kircheis, Stauch e Poo e ha analizzato i dati di 212 pazienti.19,24,25 Secondo questo rapporto, rispetto al placebo, LOLA ha portato a un miglioramento clinico di HE (RR, 1,89; 95% CI, 1,32-2,71; p = 0,0005). L’analisi dei sottogruppi ha mostrato che LOLA era superiore al placebo nel grado I e II HE (RR = 1,87; IC al 95%, 1,30-2,68; p
Conclusioni
Attualmente, la terapia si concentra esclusivamente sulla riduzione della quantità di ammoniaca prodotta nel colon. Tuttavia, l’evidenza suggerisce che solo il 15% di ammoniaca di origine intestinale è prodotto nel colon. Pertanto, non esiste una base valida per l’utilizzo di NADs come monoterapia per HE. LOLA promuove l’attivazione delle principali vie di disintossicazione dell’ammoniaca e lo stoccaggio dell’ammoniaca nei muscoli come glutammina, un composto vettore non tossico. Pertanto, LOLA è coinvolta nell’eliminazione sistemica dell’ammoniaca, rendendola un’ottima alternativa terapeutica.
La biodisponibilità della p.o. LOLA è 82,2 ± 28%, 27 permettendo che sia amministrato da questa via senza sacrificare l’efficacia. Ci sono prove sufficienti che supportano la superiorità di p. o. LOLA rispetto al placebo per la gestione di HE. Gli studi di Stauch e Kircheis suggeriscono che l’efficacia di LOLA è maggiore nelle forme più gravi della sindrome e garantisce un ulteriore esame degli effetti di LOLA nei gradi III e IV di HE.
Studi clinici controllati che confrontano p. o. LOLA con terapia standard mostrano che LOLA è efficace quanto NADs nella gestione di HE. L’impatto principale di HE non è il costo del trattamento, ma la diminuzione della sopravvivenza e della qualità della vita. La somministrazione di LOLA si è dimostrata efficace, non solo nel ridurre l’iperammonemia e la gravità di questa malattia, ma anche nel migliorare la qualità della vita percepita del paziente.
Abbreviazioni
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LUI: encefalopatia epatica.
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LOLA: L-ornitina L-aspartato.
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NADs: disaccaridi non assorbibili.
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GS: Glutammina sintetasi.
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Gln: Glutammina.
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PSEI: Portosystemic encephalopathy index.
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NCT: Number connection test.
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MHE: Minimal hepatic encephalopathy.
