Follow-up del carcinoma a cellule renali – È ora di abbandonare gli ultrasuoni?

Abstract

Background: Abbiamo voluto confrontare l’efficacia degli ultrasuoni rispetto alla tomografia computerizzata a contrasto endovenoso (CT) per rilevare il carcinoma a cellule renali ricorrenti (RCC) identificando i pazienti che presentano tale carico tumorale e valutare l’utilità di queste modalità di imaging in queste circostanze. Metodo: Sono stati identificati pazienti che hanno sviluppato recidive locali e/o distanti dopo intervento chirurgico per RCC. Il regime di imaging utilizzato durante la sorveglianza post-operatoria è stato analizzato per determinare se la malattia ricorrente fosse identificabile su ultrasuoni o TC o entrambi. Risultati: Dei 22 pazienti con RCC ricorrente, 16 avevano precedentemente subito nefrectomia radicale e 6 avevano subito nefrectomia parziale. La durata mediana della recidiva di RCC è stata di 28,5 mesi (intervallo 2-66 mesi). Quattordici pazienti (64%) sono stati sottoposti a ecografia durante il protocollo di sorveglianza di follow-up e 1 caso di recidiva della malattia è stato rilevato mediante ecografia prima della successiva conferma con TC. Tutti i 22 pazienti sono stati sottoposti a TC come componente di routine del loro protocollo di sorveglianza di follow-up e tutte le recidive sono state rilevate con questa modalità. Sei pazienti hanno avuto recidiva nel loro rene ipsilaterale dopo nefrectomia parziale-cinque erano stati sottoposti a ecografia nel loro protocollo di sorveglianza e questa modalità non è riuscita a rilevare una recidiva in quattro di questi pazienti. Conclusione: L’ecografia è inferiore alla TC per rilevare RCC ricorrenti. La TC dovrebbe essere riconosciuta come la modalità diagnostica standard durante la sorveglianza post-operatoria, in contraddizione con quanto raccomandato in molte linee guida.

© 2019 The Author (s) Published by S. Karger AG, Basel

Introduzione

Il carcinoma a cellule renali (RCC) rappresenta il 2-3% di tutte le neoplasie maligne adulte e la sua incidenza è in costante aumento. Circa il 20% dei pazienti sottoposti a intervento chirurgico per RCC localizzato può sviluppare recidive locali e/o distanti . Le recidive tumorali a basso volume possono essere suscettibili di salvare terapie locali e sistemiche. La diagnosi precoce di RCC ricorrente è importante in quanto la sopravvivenza a 5 anni per RCC metastatico non trattato varia da solo 2,7 a 9% . Poiché circa il 50% delle recidive di RCC si verificano entro 2 anni post-operatorio, esiste una chiara logica per ottimizzare le strategie di sorveglianza post-operatoria . Inoltre, questo è di importanza per la diagnosi precoce dei tumori renali metacroni in quei pazienti con RCC papillare o familiare .

Attualmente, non esiste uno standard basato sull’evidenza per il follow-up dei pazienti con RCC. In particolare, non è stato raggiunto alcun consenso sulle linee guida di sorveglianza dopo radicale (RN) o nefrectomia parziale (PN) per RCC. L’Associazione europea di Urologia (EAU), l’American Urological Association (AUA), la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) e la Canadian Urological Association (CUA) propongono tutti diversi approcci adattati al rischio (Tabella 1) . In particolare, tutte queste linee guida di follow-up includono la sorveglianza con ultrasuoni e tomografia computerizzata (CT) potenziata dal contrasto per via endovenosa nei loro protocolli raccomandati. I vantaggi associati agli ultrasuoni sono l’assenza di radiazioni e il basso costo. Gli svantaggi, tuttavia, includono la dipendenza dall’operatore e l’imaging subottimale, in particolare nei pazienti obesi. Non sono stati intrapresi studi comparativi per determinare se la TC sia superiore agli ultrasuoni per la rilevazione di RCC ricorrenti. Nel presente studio, miriamo a confrontare entrambe le modalità per rilevare RCC ricorrenti.

Materiali e Metodi

Tutti i pazienti sottoposti a intervento chirurgico per RCC tra il gennaio 2009 e Maggio 2017 e che si è successivamente sviluppata locali e/o le recidive a distanza sono stati identificati dal nostro database ospedaliero. I dati registrati includevano la demografia del paziente, la data dell’intervento, il tipo di intervento (RN vs. PN), il grado istologico e il sottotipo, lo stadio tumorale e lo stato del margine. Inoltre, sono stati registrati anche la data e il sito o i siti di recidiva della malattia definiti da una diagnosi su una modalità di imaging(ecografia o TC). In particolare, il regime di imaging utilizzato durante la sorveglianza post-operatoria è stato analizzato per determinare se la malattia ricorrente è stata diagnosticata su TC o ultrasuoni o entrambi. La scelta dell’imaging è stata fatta dal singolo Consulente o Collega o Registrar che ha esaminato il paziente durante il follow-up.

Risultati

Dati demografici dei pazienti

Ventidue pazienti hanno sviluppato RCC ricorrente dopo un intervento chirurgico curativo pianificato, di cui 15 di sesso maschile. L ‘età mediana all’ intervento iniziale era di 65,5 anni (range 40-84 anni). Sedici RNs e 6 PNs sono stati inizialmente eseguiti. Gli esiti istopatologici sono dettagliati nelle tabelle 2 e 3 e la durata della ricorrenza della malattia è dimostrata nella Tabella 3. Il sottotipo istologico comprendeva cellule chiare (n = 18), papillari (n = 2), cistiche acquisite (n = 1) e cellule chiare miste/papillari (n = 1). Quindici tumori erano ≥ Fuhr-man Grado 3 e 7 erano Fuhrman Grado 2. Undici dei 16 RNs in cui è stata successivamente identificata la recidiva avevano margini chirurgici negativi; uno dei 6 PNs aveva un margine positivo. Dieci tumori erano ≤ pT2 e 12 erano pT3.

Ricorrenti RCC

durata Mediana di RCC ricorrenza è stata 28,5 mesi (range 2-66 mesi) (Tabella 3). Quattordici pazienti (64%) sono stati sottoposti a ecografia durante il protocollo di sorveglianza di follow-up e 1 caso di recidiva della malattia è stato rilevato mediante ecografia prima della successiva conferma con TC. Tutti i 22 pazienti sono stati sottoposti a TC come parte del loro protocollo di sorveglianza di follow-up e tutte le recidive sono state rilevate con questa modalità. L’intervallo mediano dall’ecografia più recente all’indice, TC diagnostica per RCC ricorrente era di 6 mesi (intervallo 1-22 mesi). I siti di RCC ricorrente e i protocolli di follow-up specifici del paziente con ultrasuoni e / o TC sono dimostrati nella Tabella 4. I siti per RCC ricorrenti includevano il rene ipsilaterale, il polmone, il retroperitoneo, l’osso, la ghiandola surrenale, la milza, la vescica, i linfonodi iliaci, il pancreas, la vena cava inferiore, il fegato, la vulva e il tessuto sottocutaneo (Tabella 4). Dei 6 pazienti che avevano recidiva nel loro rene ipsilaterale dopo PN, cinque erano stati sottoposti a ecografia nel loro protocollo di sorveglianza e questa modalità non è riuscita a rilevare una recidiva in quattro di questi pazienti.

Discussione

La diagnosi tempestiva di recidiva renale locale e controlaterale è fondamentale poiché il trattamento più efficace è la resezione chirurgica . I pazienti sottoposti a intervento chirurgico quando le recidive locali diventano sintomatiche hanno un tasso più elevato di resezione incompleta di recidiva, margini chirurgici positivi e sopravvivenza più scarsa . La sopravvivenza a 5 anni dopo l’intervento chirurgico per metastasi polmonari solitarie o multiple correlate a RCC varia dal 24 al 60% con tassi di sopravvivenza maggiori riscontrati nei pazienti in cui si ottiene la resezione chirurgica completa del carico metastatico . Allo stesso modo, Thomas et al. notato che la dimensione delle recidive è un predittore indipendente per la morte specifica per RCC quando trattata chirurgicamente. Questi risultati sottolineano l’importanza critica dell’imaging di sorveglianza affidabile in quanto la diagnosi precoce di RCC ricorrente potenzia una maggiore gamma di opzioni di gestione per i pazienti.

Inoltre, con l’avvento della terapia mirata, gli inibitori del checkpoint immunitario e lo sviluppo della terapia ablativa mini-invasiva, insieme a una migliore tecnologia chirurgica, le opzioni di trattamento per RCC ricorrenti si stanno evolvendo. Con questa evoluzione, tuttavia, viene la necessità di una sorveglianza accurata e di una diagnosi precoce delle lesioni ricorrenti. Poiché lo scopo della sorveglianza post-operatoria deve essere la rilevazione di recidiva curabile, le raccomandazioni dovrebbero considerare le modalità di imaging più appropriate e la durata ottimale della sorveglianza .

Le recidive di RCC possono svilupparsi in pazienti a basso rischio di RCC con tassi di recidiva che vanno dallo 0 al 7% nei tumori pT1 e dal 5,3 al 26,5% nei pazienti con tumori pT2; i tassi di recidiva per i tumori di grado 1 di Fuhrman sono circa il 9% e fino al 61% per i tumori di grado 2 di Fuhrman . Nel nostro studio, tutte e 5 le recidive per i tumori pT1 erano dopo PNs e nello stesso rene. Quattro di questi pazienti avevano ultrasuoni nei loro programmi di follow-up – in 3 casi, gli ultrasuoni non sono riusciti a identificare una recidiva del tumore. È interessante notare che solo uno di questi 5 pazienti ha avuto un margine chirurgico positivo – questa scoperta sottolinea che le recidive non sono rare anche in quelli meno attesi, evidenziando l’importanza dell’imaging sensibile.

Le linee guida AUA e NCCN non rilevano circa un terzo di tutte le recidive se rigorosamente seguite . Una revisione di 3.651 pazienti trattati con chirurgia per RCC ha osservato che le attuali linee guida NCCN e AUA non rilevano il 60% delle recidive della malattia pT1 . In particolare, l’ecografia è inclusa in entrambi i programmi di follow-up (Tabella 1). I criteri di stratificazione per le categorie” basso rischio”,” rischio intermedio “e” alto rischio ” ai fini del follow-up degli RCC variano a seconda delle linee guida di consenso. Tradizionalmente, è sembrato ragionevole classificare Fuhrman Grade ≤ 2 e pT ≤ 2 come rischio “basso” o “intermedio” ed entrambe le categorie includono gli ultrasuoni di sorveglianza tra le linee guida del consenso. Nel nostro studio, 7 pazienti con RCC ricorrente avevano una malattia di grado 2 di Fuhrman e 10 pazienti avevano una malattia pT ≤ 2 su istopatologia. In modo preoccupante, il CAU consiglia che l’ecografia è sufficiente nella malattia pT1 e pT2 per rilevare le recidive addominali e suggerisce che il follow-up annuale è sufficiente dopo 12 mesi post-operatorio . È interessante notare che nella nostra coorte, il tempo mediano tra l’ultima ecografia e l’indice CT che alla fine ha diagnosticato la recidiva della malattia è stato di soli 6 mesi, confermando che i pazienti sono stati imaged in modo molto tempestivo.

Allo stato attuale, non ci sono biomarcatori di siero o urina disponibili per rilevare RCC ricorrenti e l’imaging rimane la modalità diagnostica gold standard. Circa il 50-60% delle recidive si verificano nei polmoni ed è stato dimostrato che la radiografia del torace ha una bassa resa diagnostica per la sorveglianza dopo nefrectomia per pT1-3N0M0 RCC . Sebbene l’obiettivo principale del nostro studio fosse il ruolo diagnostico degli ultrasuoni nei protocolli di follow-up piuttosto che nella radiografia del torace, è informativo notare che c’erano 9 pazienti nella nostra coorte con metastasi polmonari-sette di questi avevano anche metastasi intra – addominali concomitanti. Mentre gli ultrasuoni non dovrebbero raccogliere metastasi polmonari, il suo ruolo è quello di rilevare i risultati nell’addome che apparentemente coesistono molto frequentemente. Nel nostro studio, 4 di questi 7 pazienti hanno avuto una sorveglianza ecografica addominale e nessuna recidiva è stata diagnosticata con questa modalità. Ciò solleva preoccupazioni circa la combinazione popolare di ultrasuoni e radiografia del torace nel follow-up RCC. Allo stesso modo, l’ecografia non sarà utile per identificare la sospetta malattia metastatica nel cervello, nella testa e nel collo e quindi la TC (o RM) dovrebbe sempre essere utilizzata in tali casi.

Mancano dati sulle prestazioni degli ultrasuoni per rilevare lesioni anormali nelle ghiandole surrenali, nella milza e nei linfonodi retroperitoneali. Uno studio ha dimostrato che le normali ghiandole surrenali possono essere visualizzate mediante ultrasuoni nell ‘ 80% dei casi; tuttavia le difficoltà si verificano frequentemente poiché l’ecogenicità del tessuto surrenale è simile al grasso retroperitoneale . Altri fattori confondenti con gli ultrasuoni sono la finestra acustica, la qualità delle attrezzature e l’esperienza dell’esaminatore. Per quanto riguarda la rilevazione dei linfonodi, l’ecografia ha recentemente dimostrato di avere una bassa sensibilità nella valutazione del compartimento retroperitoneale in un ampio studio sul carcinoma ovarico metastatico . Allo stesso modo, è stato riferito che l’ecografia non riuscirà a identificare un terzo delle metastasi spleniche .

Nel presente studio, 6 pazienti hanno avuto recidiva nel rene ipsilaterale dopo essere stati sottoposti a PN, di cui cinque sono stati sottoposti a ecografia durante la sorveglianza. Gli ultrasuoni non sono riusciti a rilevare una ricorrenza in 4 casi. La durata mediana dall’ecografia all’indice, TC diagnostica per RCC ricorrente in questa specifica coorte di pazienti è stata di 3 mesi (dati non mostrati). Questo breve intervallo di tempo mette indubbiamente in discussione la capacità degli ultrasuoni di discriminare tra i normali risultati chirurgici postoperatori e la recidiva tumorale nei pazienti con PN. Mouracade et al. trovato che l’ecografia addominale ha rilevato il 3,4% delle recidive addominali in pazienti asintomatici dopo PN. Hanno concluso suggerendo che l’ultra-suono addominale ha una bassa utilità per rilevare RCC ricorrenti e dovrebbe avere un uso limitato per la sorveglianza dopo PN. La ricorrenza dopo PN è fortunatamente rara, ma la diagnosi precoce è utile in quanto il trattamento più efficace rimane la chirurgia . È interessante notare che le tecniche termoablative sono anche sempre più utilizzate come terapie curative per il RCC clinico T1 . Le recidive locali dopo termoablazione sono relativamente comuni e possono essere ri-trattate con tecniche termoattive . Date le prestazioni deludenti degli ultrasuoni dopo PN, ci chiediamo anche se gli ultrasuoni debbano essere inclusi nelle strategie di sorveglianza post-termoablazione.

La scoperta principale del presente studio è che l’ecografia è gravemente limitata per la rilevazione di RCC ricorrenti e che l’ecografia sembra funzionare particolarmente male nei pazienti con PN. Riteniamo che la TC dovrebbe essere l’immagine di scelta, tranne, naturalmente, quando è controindicata (ad esempio gravidanza, allergia al contrasto, malattia renale cronica). Le preoccupazioni per quanto riguarda l’esposizione alle radiazioni in questo contesto sono meritevoli. Tuttavia, va ricordato che questo fattore comprende solo un aspetto del processo decisionale per la sorveglianza dopo l’intervento chirurgico per RCC. Come medici, spetta a noi bilanciare le preoccupazioni dei pazienti e le implicazioni medicolegali per quanto riguarda la mancata individuazione tempestiva di RCC ricorrenti rispetto al rischio di eccessiva esposizione alle radiazioni.

Il nostro studio ha dei limiti in quanto è retrospettivo di una coorte di pazienti relativamente piccola, anche se non siamo a conoscenza di uno studio simile con una coorte più grande. In secondo luogo, non tutti i pazienti nel nostro studio sono stati sottoposti a ultrasuoni durante la sorveglianza in quanto i protocolli sono stati adattati per essere specifici del paziente. In terzo luogo, i pazienti sottoposti a follow-up sia ecografico che TC hanno avuto una durata mediana di 6 mesi tra l’ultima ecografia e la TC diagnostica/confermativa per RCC ricorrente. È possibile, anche se altamente improbabile, che le recidive si siano sviluppate in questo periodo intermedio e che l’ecografia di fatto non abbia “mancato” queste lesioni. In futuro, è necessario uno studio prospettico in cieco con pazienti sottoposti a ecografia e TC simultanee durante ogni timepoint di sorveglianza per confrontare definitivamente entrambe le modalità di imaging per rilevare la recidiva della malattia.

In conclusione, il RCC ricorrente è associato a mortalità significativa e quindi un’accurata imaging di follow-up è vitale per una diagnosi tempestiva di recidive locali o distanti poiché la diagnosi precoce facilita una maggiore gamma di opzioni di trattamento. Il nostro studio dimostra che gli ultrasuoni sono inferiori per rilevare RCC ricorrenti e che la TC dovrebbe ora essere considerata come la modalità diagnostica standard durante il follow-up.

Acknowledgement

M. R. Q. è in ricezione di un Royal College of Surgeons in Irlanda Ethicon Foundation travel grant.

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