Frontiers in Pediatrics

Epidemiologia

Entrambe le caratteristiche epidemiologiche e cliniche della malattia di Kawasaki (KD) supportano fortemente un’eziologia infettiva. Le caratteristiche cliniche di KD tra cui febbre, eruzioni cutanee, alterazioni della mucosa, eritema congiuntivale e linfoadenopatia cervicale sono tutte compatibili con una malattia infettiva e molte infezioni comuni (prevalentemente virali) per necessità sono incluse nella diagnosi differenziale di KD.

La malattia di Kawasaki (KD) è una malattia mondiale, con tassi di incidenza variabili che riflettono principalmente la composizione razziale delle popolazioni di vari paesi. La più alta incidenza di KD è in Giappone, e questo è costantemente aumentato con un tasso annuo di 308,0 per 100.000 bambini sotto i 5 anni segnalati nel 2014 (1). In Giappone uno su 65 bambini sviluppa KD di età 5 anni. Il secondo tasso più alto riportato è stato 199,7 per 100.000 < 5 anni nel 2014 in Corea del Sud (2), mentre Taiwan ha il terzo tasso più alto, 82,8 per 100.000 < 5 anni nel 2010 (3). Nei paesi con popolazione prevalentemente non asiatica, il tasso annuale abituale è 10-20 per 100.000 < 5 anni (4).

Più di 15.979 casi di KD sono stati segnalati in Giappone nel 2015, con cluster locali che si verificano comunemente, a differenza delle epidemie a livello nazionale che si sono verificate nel 1979, 1982 e 1985-86 (1, 5). In quelle epidemie, sembrava esserci una diffusione ondulatoria da una prefettura a una adiacente, un modello molto simile alla diffusione di specifiche malattie virali come il morbillo, ad esempio, in Giappone, sostenendo così fortemente un’eziologia infettiva di KD. Nelle Hawaii, con la sua complessa popolazione multirazziale e multietnica, l’incidenza annuale complessiva di KD è di circa 50,4/100.000 < 5 anni; per i bambini etnici giapponesi nelle Hawaii, il tasso è di circa 210,5 e per i caucasici circa 13,7, con tassi intermedi per i bambini di origini native hawaiane, cinesi, filippine e altre origini asiatiche (6). Le differenze molto evidenti nei tassi specifici per etnia sono indicative di una base genetica molto forte di suscettibilità.

Il rapporto tra pazienti KD maschi: femmine si avvicina a 1,5:1 in quasi tutti i paesi (1, 4), e gravi complicanze cardiache di KD sono ancora più significativamente sovrarappresentati nei maschi. La base della preponderanza maschile non è chiara ma simile a quella osservata in molte malattie infettive.

La malattia di Kawasaki (KD) ha una sorprendente distribuzione per età, con quasi il 100% dei casi che si verificano nei bambini, l ‘ 80% nei bambini <5 anni e il 50% in quelli < 2 anni. In un recente sondaggio giapponese lo 0,7% dei casi aveva un’età ≥ 10 anni (1). La curva di incidenza dell’età di KD può aiutare a chiarire i fattori di rischio e sembra compatibile con un agente infettivo altamente trasmissibile onnipresente ed è simile a quella osservata con il virus respiratorio sinciziale (RSV), per esempio. L’età di picco di KD è di circa 10-11 mesi di vita, con un’incidenza relativamente bassa nei primi 6 mesi, suggerendo sia la possibilità di immunità transplacentare come visto in molte malattie infettive classiche, sia progressivamente aumentando i gradi di immunità all’agente KD durante l’infanzia.

La stagionalità del KD, con picchi invernali in Giappone e predominanza inverno-primavera negli Stati Uniti e in molte altre aree temperate, è altamente suggestiva di un’eziologia virale (probabilmente virale respiratoria) (4, 7). Alcuni rapporti hanno suggerito picchi estivi e invernali (Pechino e Shanghai), o picchi primaverili (Sichuan e Hong Kong), mentre nessuna chiara stagionalità è stata osservata nelle Hawaii (6), e la predominanza invernale è stata segnalata da almeno alcuni paesi dell’emisfero australe. Nonostante la stagionalità osservata, nella maggior parte delle aree casi sporadici sono riconosciuti durante tutto l’anno, in contrasto con i soliti modelli comunemente visti con molte malattie virali respiratorie altamente trasmissibili. La KD ricorrente è definita come una nuova malattia che soddisfa i criteri KD a partire da almeno 3 mesi e di solito entro 2 anni dopo un episodio iniziale di KD, quando i livelli di marcatori infiammatori si sono completamente normalizzati. La recidiva si verifica in circa l ‘ 1% o meno di tutti i pazienti con KD e fino al 3% di quelli di etnia asiatica (8).

Durante un focolaio di KD sull’isola di Mikayo, in Giappone, nel 1980-1981 (una popolazione abbastanza isolata di ~80.000 in quel momento), sono stati diagnosticati 9 casi di KD in un periodo di 1 mese, e 4 dei casi avevano stretti contatti geografici e sociali, supportando la possibilità di trasmissione diretta da persona a persona di un agente eziologico KD (9). Mentre ci sono limitate altre prove dirette per indicare che KD può essere trasmesso da persona a persona, ad esempio in un ambiente di asilo nido, molte prove circostanziali supportano un’eziologia infettiva con individui geneticamente sensibili che manifestano le caratteristiche cliniche di KD e altri che hanno sintomi banali o assenti. Sono segnalati casi simultanei o sequenziali in fratelli, gemelli o altri contatti, specialmente durante le epidemie giapponesi (10). In Giappone, i casi di fratelli secondari si verificano a tassi sostanzialmente superiori alla popolazione generale dell’infanzia. I casi di fratelli sono riportati più frequentemente nei gemelli che nei non gemelli, suggerendo sia la suscettibilità genetica che la trasmissione da persona a persona. I dati giapponesi sulla famiglia suggeriscono che i casi fratelli tendono a raggrupparsi lo stesso giorno del caso indice o 7 giorni dopo (11).

La storia di una maggiore frequenza di malattie respiratorie antecedenti in KD rispetto ai controlli è stata documentata negli 1980 in diverse indagini su epidemie (12, 13). Insieme alle caratteristiche epidemiologiche sopra annotate, le caratteristiche cliniche caratteristiche di KD suggeriscono anche fortemente che un agente infettivo, forse uno che non è ancora stato identificato come patogeno umano, è eziologicamente correlato a KD.

Patogenesi

Le caratteristiche epidemiologiche di KD sopra descritte supportano fortemente l’infezione con un agente onnipresente che di solito provoca un’infezione asintomatica, ma causa KD in un piccolo sottoinsieme di bambini geneticamente predisposti. L’insorgenza di epidemie e la diffusione geografica ondulatoria di KD durante le epidemie supporta un singolo agente attualmente sconosciuto o un gruppo di agenti strettamente correlato come eziologia. L’incapacità dei pazienti con KD di rispondere alla terapia antibiotica rende un’eziologia virale più probabile di una causa batterica. Inoltre, la prevalenza delle cellule T CD8 nell’infiltrato infiammatorio e la sovraregolazione dei geni citotossici delle cellule T e della via dell’interferone nelle arterie coronarie dei bambini che sono morti di KD sono molto indicativi di un’eziologia virale (14, 15).

Abbiamo scoperto una risposta oligoclonale IgA nelle arterie coronarie dei bambini che sono morti da KD, e abbiamo realizzato anticorpi sintetici KD di “prima generazione” utilizzando catene pesanti IGA oligoclonali con catene leggere casuali (16-19). Questi anticorpi di” prima generazione ” hanno rilevato l’antigene residente nell’epitelio bronchiale ciliato nel polmone di KD e in un sottoinsieme di macrofagi in KD ma non nei tessuti di controllo infantili mediante immunoistochimica; l’antigene nel polmone è localizzato in corpi di inclusione intracitoplasmatici identificati utilizzando macchie per proteine e RNA (20-22). I corpi di inclusione sono stati identificati in bambini provenienti dagli Stati Uniti e dal Giappone utilizzando un singolo anticorpo monoclonale, suggerendo fortemente un singolo agente infettivo come causa (20, 22, 23). I corpi di inclusione potrebbero anche essere identificati in alcuni bambini KD che sono morti più tardi mesi o anni dopo l’esordio (21). Ulteriori indagini su campioni di polmone KD in fase acuta hanno evidenziato la regolazione dei geni della via dell’interferone e delle particelle simili a virus in prossimità dei corpi di inclusione mediante microscopia elettronica a trasmissione (23). Tuttavia, questi anticorpi non hanno identificato l’antigene specifico mediante saggi Western blot e immunoprecipitazione, probabilmente a causa della mancanza di partner a catena pesante e leggera affini in questi anticorpi di “prima generazione”. Questo problema è stato recentemente superato preparando anticorpi di” seconda generazione ” da plasmablasti del sangue periferico KD acuto, che includono partner a catena leggera e pesante affini e mostrano grandi promesse nell’identificazione dell’antigene specifico (24).

Una teoria attualmente favorita da alcuni è che KD può derivare da infezione con qualsiasi di una vasta gamma di agenti infettivi in un ospite geneticamente predisposto, e alcuni ricercatori propongono un difetto immunitario nei bambini KD. Crediamo che queste teorie non riescano a spiegare i risultati epidemiologici in KD. Se più agenti possono causare KD, le epidemie non sarebbero osservate o specifici agenti infettivi noti sarebbero identificati da un attento studio epidemiologico come associati alle epidemie. In effetti, c’è stata un’assenza di associazione di KD con agenti infettivi noti durante epidemie e epidemie nonostante un attento studio da parte di epidemiologi in Giappone, negli Stati Uniti presso i Centers for Disease Control e in altre nazioni (5, 12, 13, 25). Se uno qualsiasi di più agenti può causare KD, sarebbe probabile un tasso di recidiva sostanzialmente più elevato rispetto all ‘ 1-3% osservato negli Stati Uniti e in Giappone. Poiché la stragrande maggioranza dei pazienti non sviluppa altri problemi di salute dopo KD, un difetto immunitario sembra altamente improbabile.

I nostri studi che dimostrano una risposta immunitaria IgA guidata da antigene in KD acuta e la presenza di antigene KD in corpi di inclusione intracitoplasmatici nell’epitelio bronchiale KD ci portano a presentare il seguente modello di patogenesi KD (Figura 1). Proponiamo che un virus RNA attualmente non identificato (probabilmente “nuovo”) infetta l’epitelio bronchiale ciliato, causando un’infezione asintomatica nella maggior parte degli individui e KD in un piccolo sottoinsieme di bambini geneticamente predisposti. I bambini < 6 mesi di età sono meno sensibili a causa dell’anticorpo materno passivo. Il virus può provocare casi sporadici di KD o focolai. L’agente può rimanere persistente nei corpi di inclusione citoplasmatica, con spargimento intermittente nel tratto respiratorio di individui precedentemente infetti. Può entrare nel flusso sanguigno tramite macrofagi e colpire in particolare le arterie coronarie e anche altri siti. Plasmacellule IGA antigene-specifiche(17, 19, 20, 22, 23) e le cellule T CD8 (14, 15, 26) rispondono all’infezione, ma le arterie coronarie possono essere danneggiate. La fornitura di anticorpi specifici diretti all’agente KD onnipresente potrebbe spiegare l’efficacia della gammaglobulina endovenosa (IVIG) nel trattamento della KD. Questi anticorpi specifici sono presenti in IVIG perché la maggior parte dei donatori adulti è stata infettata asintomaticamente durante la giovane infanzia, il che spiega la ridotta prevalenza nei bambini più grandi e la rarità della KD negli adulti. Dopo l’infezione, il 97-99% dei pazienti con KD è immune all’agente e non ha una recidiva di KD. L’agente può essere diffuso attraverso la popolazione sia dai contatti della comunità con infezione primaria asintomatica in particolare in inverno-primavera, o da un contatto ravvicinato che era stato precedentemente infettato e poi a intermittenza getta l’agente, con conseguente casi durante le altre stagioni. Crediamo che il nostro modello, sebbene speculativo, si adatti ai risultati clinici ed epidemiologici in KD molto meglio di altri modelli speculativi attualmente proposti.

Figura 1. Un modello proposto di patogenesi KD.

L’identificazione dell’eziologia di KD è l’obiettivo di ricerca più importante nel campo. Con queste informazioni, è possibile sviluppare un test diagnostico, migliorare la terapia e diventare possibile la prevenzione. Speriamo che, nel prossimo futuro, l’eziologia possa essere scoperta utilizzando anticorpi sintetici derivati dalla risposta immunitaria delle cellule B dei pazienti KD all’agente scatenante.

Contributi degli autori

AR e SS hanno contribuito allo stesso modo alla concezione degli argomenti trattati e alla creazione dell’opera.

Dichiarazione sul conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di relazioni commerciali o finanziarie che potrebbero essere interpretate come un potenziale conflitto di interessi.