Genetica e Glaucoma

I fattori genetici contribuiscono allo sviluppodella maggior parte dei tipi di glaucoma. La malattia ad esordio precoce (prima dei 35 anni) presenta ereditarietà autosomica dominante o autosomica recessiva, mentre l’eredità del glaucoma ad esordio adulto è complessa a causa dell’influenza di molteplici fattori genetici e/o ambientali. Le attuali metodologie genetiche e genomiche hanno identificato i geni responsabili del glaucoma ad esordio precoce, nonché i fattori di rischio genetici che contribuiscono al glaucoma adultosetglaucoma.

GLAUCOMA CONGENITO

Due geni sono attualmente noti per causare congenitalglaucoma, CYP1B1 codifica per citocromo P450 1B1 ELTBP2 (latent transforming growth factor-b bindingprotein 2).1 Le mutazioni in entrambi i geni causano il glaucoma autosomalrecessivocongenitale. Il ruolo delle mutantproteine nella patogenesi della malattia non è ancora noto.

GLAUCOMA DELLO SVILUPPO

La sindrome di Axenfeld-Rieger, l’aniridia e il glaucoma associati alla disgenesia del segmento anteriore sono causati da mutazioni rispettivamente in PITX2, PAX6 e FOXC1.2,3 Tutti e tre questi geni codificano per fattori di trascrizioneattivo nello sviluppo oculare. Mutazioni in questi genicausare una malattia ereditaria dominante.

GLAUCOMA GIOVANILE AD ANGOLO APERTO

Circa il 20% dei pazienti con glaucoma ad angolo apertoprima dei 35 anni ha mutazioni nel MIOC codificante per miocilina.4 I parenti di primo grado dei portatori di mutazione MIOC hanno una probabilità del 50% di ereditare la mutazione (eredità dominante) e dovrebbero sottoporsi a test genetici e regolari esami oculistici. Patientswith MYOC le mutazioni di MYOC possono trarre giovamento dagli approcci terapeutici che alleviano lo stress del reticolo endoplasmatico come il fenilbutirrato.5 Poiché diverse mutazioni di mioccausano la malattia ad esordio adulto, lo screening genetico per le mutazioni di MIOC dovrebbe essere considerato anche per i pazientiche sviluppano la malattia dopo i 35 anni e hanno una storia familiare di glaucoma.6

GLAUCOMA FAMILIARE A TENSIONE NORMALE

Una duplicazione del gene TBK1 causa una forma rara di glaucoma familiare a tensione normale (NTG).7 TBK1INTERATTICON optineurina, una proteina che è anche una rara causa di NTG.8 Pazienti con NTG che hanno anche membri della famiglia colpiti dalla malattia potrebbero beneficiare di screening genetico formutations sia in TBK1 e OPTN. Poiché entrambi i prodotti genetici sono coinvolti nella segnalazione del fattore di necrosi tumorale-a, è possibile che i portatori di mutazione possano trarre beneficio dagli inibitori del fattore di necrosi tumorale-a, sebbene siano prima necessari ulteriori studi per confermare questi risultati.9

GLAUCOMA AD ANGOLO APERTO PRIMARIO AD ESORDIO ADULTO

I recenti progressi nelle tecnologie genomiche hanno reso possibile lo studio delle eziologie genetiche di forme comuni di glaucoma ad esordio adulto. Ad esempio, sono stati completati diversi studi di associazione a livello di genoma per il glaucoma primario ad angolo aperto (POAG). La ricerca di Iceland ha identificato varianti di sequenza del DNA nella regione del gene CAV1/CAV2 associata a POAG, e questa ricerca è stata replicata in casi e controlli che coinvolgono soggetti bianchi dagli Stati Uniti.10,11

GLAUCOMA AD ANGOLO APERTO PRIMARIO AD ESORDIO ADULTO

I recenti progressi nelle tecnologie genomiche hanno reso possibile lo studio delle eziologie genetiche di forme comuni di glaucoma ad esordio adulto. Ad esempio, sono stati completati diversi studi di associazione a livello di genoma per il glaucoma primario ad angolo aperto (POAG). La ricerca di Iceland ha identificato varianti di sequenza del DNA nella regione del gene CAV1/CAV2 associata a POAG, e questa ricerca è stata replicata in casi e controlli che coinvolgono soggetti bianchi dagli Stati Uniti.10,11 Uno studio che utilizza gli australiani con glaucoma avanzato ha trovato associazioni significative tra POAG e i geni CDKN2BAS e TMCO1 12. Il CDKN2BAS e SIX1 / SIX6 geneswere associati con POAG, e il CDKN2BAS anda regulatory region sul cromosoma 8q22 sono stati associati con NTG in una meta-analisi del GlaucomaGene Environment Initiative (GLAUGEN)e NationalEye Institute Glaucoma Human Genetics Collaboration(NEIGHBOR) 13. Ulteriori ricerche suggeriscono cheiLMCO1 è associato a IOP elevato, mentre i CDKN2BAS possono influenzare principalmente la suscettibilità del nervo ottico alla degenerazione14,15.

GLAUCOMA AD ANGOLO CHIUSO PRIMARIO

Un recente studio su pazienti con chiusura ad angolo primario e controlli di cinque diverse popolazioni asiatiche ha identificato associazioni significative con i geni PLEKHA7 e COL11A1 e una regione intergenica tra PCMTD1 e ST18 sul cromosoma 8q16. Non è yetknown come questi geni possono contribuire a glaucoma di chiusura di primaryangle, sebbene i mechanismsinclude potenziali la regolazione di permeabilità cellulare, scleralrigidity, e crescita oculare.

SINDROME DA ESFOLIAZIONE E GLAUCOMA

Nella popolazione islandese, uno studio di associazione a livello genomico ha identificato LOXL1 come un importante fattore di rischio genetico per la sindrome da esfoliazione, 17 un risultato che è stato replicato nelle popolazioni di tutto il mondo. La frequenza degli alleli a rischio LOXL1 è elevata sia negli individui affetti che in quelli non affetti, suggerendo che anche altri fattori, che potrebbero essere genetici o ambientali, devono contribuire alla malattia18.

TEST GENETICI PER IL GLAUCOMA

Test genetici devono essere presi in considerazione per i pazienti con malattia ad esordio precoce e per i pazienti con malattia da adulti con familiari affetti da glaucoma.L’individuazione delle mutazioni renderà possibile una consulenza genetica informata e potrebbe anche influire sulla pianificazione della sorveglianza e sulle decisioni terapeutiche. I test genici per i glaucomi ad esordio adulto (POAG, NTG, closureglaucoma primario e sindrome da esfoliazione) non hanno ancora la sensibilità e la specificità previste per un test clinico. È probabile che gli sforzi di ricerca in corso utilizzino geni aggiuntivi associati a queste condizioni,tuttavia, rendendo possibili futuri test genetici per le condizioni di set per adulti.

Janey L. Wiggs, MD, PhD, è il Paul AustinChandler professore associato di oftalmologia, Harvard Medical School, Massachusetts Eyeand Ear Infirmary, Boston. Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti.; [email protected].

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