I macrolidi sono suddivisi in 2 classi’ tra cui avermectina e milbemicina. La classe avermectina comprende ivermectina, doramectina, abamectina, eprinomectina e selamectina. Tuttavia, moxidectina, nemadectina e milbemicina sono i membri della classe milbemicina . Tutti questi farmaci antiparastici di cui sopra hanno una vasta gamma di usi sicuri ed efficaci se prescritti come indicato sulle etichette. A causa delle proprietà altamente lipofile, l’ivermectina è ben assorbita attraverso la via parenterale, orale o topica con un tasso escretore di >90% attraverso le feci e <2% dalle urine. L’intossicazione da ivermectina è stata ben documentata nella letteratura veterinaria e di solito deriva da sovradosaggio o somministrazione impropria del prodotto destinato a grandi animali. La gravità dei segni clinici associati all’intossicazione da ivermectina dipende dal livello di esposizione e dall’età degli animali e comprende letargia, bradicardia, atassia, ipersalivazione, vomito, tremori muscolari, midriasi, coma, ottundimento, insufficienza respiratoria, cecità apparente e persino morte . Tra i cani, una sub popolazione di Collie e altre razze correlate sono comunemente suscettibili di intossicazione ivermectina a causa di omozigosi a per ABCB1 – ∆ locus Di conseguenza, la p-glicoproteina difettosa in questi cani non sarà in grado di proteggere il SNC dalla dose tossica di macrolidi . Gli animali giovani sono più inclini agli effetti tossici di tutti i macrolidi perché hanno una barriera emato-encefalica immatura che non è in grado di mantenere le avermectine fuori dal SNC .
Storicamente, nessuno studio è stato condotto per valutare il livello tossico di ivermectina nei lions, tuttavia, a quali dati limitati esistenti non forniscono una dose terapeutica raccomandata chiara. Alcuni studi nei lions hanno valutato con successo l’attività antielmintica dell’ivermectina contro diversi nematodi ad una dose di 0,3 mg/kg di peso corporeo . Tuttavia, una dose simile di ivermectina ha provocato l’insorgenza di intossicazione acuta in un gruppo di leoni e cani predisposti suggerendo ulteriori indagini sul dosaggio e questo farmaco deve essere usato con cautela. Sebbene la tossicosi da ivermectina sia ben nota negli animali da compagnia, esiste una carenza di letteratura riguardante la cecità indotta da ivermectina nei leoni. Pochi degli animali intossicati possono manifestare cecità apparente con o senza altri segni clinici. Abbiamo trovato dati pubblicati che documentano lesioni retiniche associate a intossicazione da ivermectina presuntiva in 2 cani nel 1989 . Epstein e Hollingsworth hanno anche riportato un caso di cecità apparente in un Jack Russell Terrier a seguito di un’apparente overdose di ivermectina. Un esame oftalmico dettagliato del cane affetto effettuato utilizzando biomicroscopia a lampada a fessura, oftalmoscopia indiretta ed elettroretinografia ha rivelato una diminuzione del riflesso della luce pupillare, risposta alla minaccia, riflesso abbagliante ed edema retinico in entrambi gli occhi. Il cane è stato trattato conLE e successivamente recuperato. Un caso simile di cecità bilaterale è stato riportato anche in un puledro mulo in miniatura . La diagnosi era basata sull’esame oftalmico e sull’elettroretinografia. Il puledro ha risposto favorevolmente al trattamento sintomatico e alle cure di supporto. Sfortunatamente, nel nostro caso, la biomicroscopia con lampada a fessura e l’elettroretionografia non erano disponibili, quindi la diagnosi di cecità apparente è stata postulata sulla base di una storia nota di sovradosaggio massiccio di ivermectina seguita da risultati di optalmoscopia indiretta e diretta, analisi emato-biochimica, segni clinici e risposta alla neostigmina. Un’ulteriore conferma mediante analisi dei livelli di ivermectina sierica avrebbe potuto essere eseguita, ma è stata ritenuta inutile perché la determinazione di ivermectina nel siero o nel plasma non è diagnosticamente fruttuosa perché avrebbero solo confermato che il leone è stato trattato con l’ivermectina . Tuttavia, la concentrazione di ivermectina nel tessuto cerebrale è più confermativa e nei mammiferi con una barriera emato-encefalica intatta questa concentrazione dovrebbe essere trascurabile.
Il meccanismo esatto con cui l’ivermectina induce la cecità deve ancora essere determinato. I dati pubblicati su diversi animali suggeriscono che la patologia della retina e alcuni dei suoi componenti, in particolare i nervi ottici adiacenti, sono coinvolti in questo processo. La maggior parte dei tipi di cellule presenti all’interno della retina esprimono i recettori gabaergici e GABA è pensato per essere un neurotrasmettitore inibitorio chiave presente all’interno della retina dei mammiferi. Si ipotizza che se l’ivermectina passa la barriera emato-retinica (BRB), i neuroni presenti nella retina possono essere colpiti in modo simile ai neuroni all’interno del SNC . La cecità associata all’intossicazione da ivermectina è solitamente effimera e aneddoticamente, il recupero è previsto in 2-8 giorni, anche se il tempo di recupero preciso è sconosciuto. In genere il recupero è spesso prolungato e può richiedere giorni o settimane .
Le raccomandazioni terapeutiche esistenti per l’intossicazione da ivermectina includono il trattamento sintomatico insieme all’assistenza infermieristica e al supporto nutrizionale come richiesto . Secondo quanto riferito, il trattamento con fisostigmina e neostigmina ha portato a un miglioramento clinico transitorio negli animali intossicati, tuttavia, il loro uso è stato scoraggiato a causa di diverse reazioni avverse, in particolare lacrimazione, salivazione e convulsioni. Inoltre, questi agenti hanno una breve durata d’azione e richiedono dosi multiple per gestire l’intossicazione. Nell’oggetto della presente relazione, l’uso della neostigmina sembra giustificabile dal suo uso riuscito in uno studio precedente . Sebbene l’uso di benzodiazepine per l’intossicazione da ivermectina sia vietato a causa delle loro proprietà di aumento del GABA , tuttavia, nel caso attuale il suo uso è stato limitato con un tentativo di controllare l’ipersensibilità e i tremori. L’uso di un corticosteroide (desametasone) nel caso attuale era giustificato dal suo potenziale ruolo nell’aumentare il livello di glucosio nel sangue e ridurre la risposta infiammatoria nella polmonite da aspirazione , inibendo l’attivazione delle cellule infiammatorie, la perdita microvascolare e la formazione di mucose. Sebbene, nella pratica generale, le raccomandazioni di trattamento affidabili per l’uso di corticosteroidi garantiscano l’esecuzione di studi clinici controllati randomizzati tenendo in considerazione alcune domande chiave tra cui il dosaggio, la frequenza di somministrazione e i potenziali effetti collaterali .
Nel caso qui presentato, le alterazioni biochimiche sieriche registrate, tra cui livelli elevati di ALP e GGT, potrebbero essere attribuite a danni epatocellulari come descritto in precedenza in varie altre specie, tra cui puledri e cani (15). Inoltre, l’iperproteinemia e l’aumento del livello di creatinina possono essere attribuiti alla disidratazione. Il livello elevato di PANINO è un indicatore chiave del malfunzionamento dei reni. Le alterazioni ematologiche osservate nel leone interessato compresa la leucocitosi comprendente neutrofila e monocitosi sono coerenti con i risultati documentati in precedenza e probabilmente sono il risultato di stress sottostante e lesioni epatocellulari. Inoltre, l’anemia normocromica microcitica documentata può essere associata a carenza di ferro secondaria all’intossicazione da ivermectina e diminuzione dell’assunzione di cibo poiché il leone era anoressico .
In precedenza, livelli ridotti di globuli rossi, PCV, Hb, linfociti, basofili ed eosinofili insieme ad un aumento dei neutrofili, delle cellule bandiche e dei monociti sono stati osservati in diversi studi tossicologici sull’ivermectina . Di questi, risultati siero-biochimici, livelli elevati di GGT, ALP, creatinina, BUN sono coerenti con precedenti segnalazioni di tossicità dell’ivermectina negli animali . Necrosi epatocellulare, degenerazione delle cellule tubulari renali ed emorragie polmonari sono state suggerite come una potenziale causa di alterazioni biochimiche in capre che hanno ricevuto 10 volte la dose standard di ivermectina .
LE, indicato anche come emulsioni lipoidi, sono stati utilizzati da tempo come componente della nutrizione parenterale per il trattamento di organofosfato e farmaci anestetici locali tossicità e come veicolo per il trasferimento di diversi farmaci lipofili tra cui etomidato, propofol, diazepam e paclitaxel . Recentemente, ILEs è stato anche usato come antidoto per la tossicità dell’ivermectina in varie specie di animali . In precedenza ,LE è stato usato con successo per trattare l’intossicazione da ivermectina in varie razze di cani tra cui Australian Shepherd, Jack Russell Terrier, Border Collie e in un pony Shetland in miniatura . Inoltre ,LE è stato utilizzato anche per affrontare la tossicosi moxidectina in un cucciolo . Generalmente, l’LE è composto da trigliceridi a catena media (MCT) o trigliceridi a catena lunga (LCT) e talvolta dalla combinazione di entrambi. I preparati più usati di ILEs contengono LCT con una concentrazione del 10-30% insieme a una certa quantità di glicerolo e fosfolipidi d’uovo . Gli LCT sono composti da acidi grassi liberi tra cui oleato, linolenato, palmitato, stearato e linoleato. ILEs può essere ottenuto sia da fonti vegetali che marine. Tra le fonti a base vegetale l’olio di soia è comunemente usato perché è una buona fonte di acidi grassi essenziali, in particolare linoleato e linolenato .
Gli usi terapeutici diLE per l’intossicazione da farmaci hanno avuto origine in studi sugli esseri umani progettati per studiare gli effetti metabolici della bupivacaina. I risultati di vari studi sostanziali negli animali hanno concluso che gli effetti cardiovascolari avversi della dose tossica di bupivacaina potrebbero essere migliorati dalla somministrazione diLE .
Il meccanismo preciso dietro l’azione antidotale di ILEs è ancora irrisolto, ma ci sono tre teorie proposte coinvolte nel trattamento. La prima e più ampiamente accettata teoria è la teoria “lipid sink”, che postula che dopo l’infusione di qualsiasi soluzione lipidica, un compartimento lipidico viene generato all’interno del plasma che rimane separato dalla fase acquosa del plasma. I farmaci incriminati vengono ritirati dai tessuti interessati del corpo (ad esempio, CNS) in questa fase plasmatica ricca di lipidi e infine escreti dal corpo . Questa teoria è sostenuta dai risultati di vari studi che dimostrano il successo dell’uso di ILEs nella gestione dell’intossicazione causata dai farmaci che hanno un meccanismo d’azione totalmente diverso dalla bupivacaina. ILEs sono stati utilizzati con successo per il trattamento di lamogitrina, clomipramina, verapamil e buproprion intossicazione in diversi modelli animali .
Il secondo meccanismo proposto comporta il potenziamento delle forniture di energia cardiaca. Durante la fase di riposo e non stressata dell’attività cardiaca, gli acidi grassi servono come combustibile per la produzione di ATP da parte dei miociti cardiaci. Alcune indagini hanno dimostrato gli effetti benefici degli acidi grassi durante lo stress cardiaco e quindiLE migliora la sua efficienza a seguito di qualsiasi intossicazione da farmaci associati insulto patologico soprattutto ischemia e necrosi . Diversi farmaci tossici compromettono l’attività della translocasi carnitina acilcarnitina, che è un enzima coinvolto nel movimento degli acidi grassi e nella produzione di energia attraverso la membrana interna dei mitocondri cardiaci. ILEs può fornire una quantità sufficiente di acidi grassi per superare la barricata di trasporto di acidi grassi indotta da intossicazione da farmaci e aiutare nel ripristino delle normali funzioni cardiache . Secondo un terzo meccanismo possibile, ILEs aumenta il livello intracellulare di calcio attivando direttamente i canali del calcio voltaggio-dipendenti e quindi conseguendo nel ripristino dell’attività del miocita. Questa proprietà di ILEs è più preziosa in quelle situazioni in cui prevale la tossicità degli antagonisti dei canali del calcio .
Sebbene il 20% di ILEs siano prodotti comunemente usati con un track record sicuro per la nutrizione parenterale nell’uomo, non ci sono dati clinici disponibili sulla sicurezza dell’uso a breve termine di grandi boli di queste soluzioni . Le potenziali reazioni avverse sono solitamente associate a dosi eccessivamente elevate di ILEs e comprendono trombocitopenia, anemia emolitica, ittero, pancreatite, iperlipidemia, tempo di coagulazione prolungato, epato-splenomegalia, flebite ed embolia grassa .
La dose ottimale di ILEs per il trattamento dell’intossicazione da ivermectina nei lions è sconosciuta. La dose iniziale di 1,5 ml / kg seguita da un’infusione costante di 0,25 ml/kg / min per 30 min era vagamente basata sulle raccomandazioni terapeutiche di ILEs nell’uomo. Sulla base di questi risultati, è razionale prescrivere questa dose di ILEs in medicina veterinaria fino a quando ulteriori studi non raccomandano uno schema posologico ottimale.
