Discussione
Diversi gruppi hanno studiato la relazione tra coefficiente di trasferimento del contrasto e grado tumorale nei gliomi utilizzando l’imaging MR (2, 10, 11, 31). I risultati di questi studi appaiono contraddittori e un’attenta revisione dimostra un’ampia variazione nei protocolli di acquisizione delle immagini, nelle tecniche di analisi delle immagini e negli approcci di analisi statistica. È importante cercare di chiarire le cause di queste discrepanze, perché il ruolo potenziale, se presente, per le misurazioni del coefficiente di trasferimento nella pratica clinica rimane poco chiaro.
Nel presente studio, abbiamo utilizzato un modello farmacocinetico basato sul primo passaggio del bolo di contrasto descritto da Li et al (22, 33). Il modello si basa sui cambiamenti temporali nella concentrazione di contrasto calcolata derivata dai dati T1 ponderati e utilizza una decomposizione dei dati misurati per identificare i contributi relativi dal contrasto intravascolare ed extravascolare in ciascun pixel. La fase di decomposizione-insieme alla riduzione del numero di variabili di adattamento impiegate negli stadi di adattamento della curva—rende il modello altamente riproducibile e stabile a ampie variazioni nel rapporto intensità–rumore del segnale. La riproducibilità del modello è ulteriormente migliorata scalando il picco della funzione di ingresso arterioso osservato per fornire una correzione di primo ordine per le variazioni di intensità del segnale indotte da artefatti di flusso locali. Un importante inconveniente significativo è l’assunto intrinseco che nessun riflusso di contrasto si verificherà dall’EES nel plasma durante il primo passaggio del bolo di contrasto. Ciò non è vero nei tessuti con permeabilità endoteliale molto elevata (>0,2 minuti−1) e una sottostima dei valori del coefficiente di trasferimento si verifica al di sopra di questa soglia approssimativa (35). Nello studio attuale, valori di questa grandezza non sono stati osservati in nessun caso individuale e, pertanto, possiamo ragionevolmente aspettarci che i valori misurati del coefficiente di trasferimento e del CBV siano rappresentativi dei veri valori tissutali. L’output dell’analisi è abbinato mappe parametriche quantitative di Ktrans e CBV.
Abbiamo scelto di esaminare tutti i tessuti all’interno della componente di miglioramento del tumore per questo studio e di esaminare sia il valore mediano delle variabili parametriche estratte dal tumore che i loro valori del 95 ° percentile. L’uso dei valori del 95 ° percentile riconosce il fatto che molte distribuzioni mostrano un’inclinazione significativa con una coda sul lato destro della distribuzione (cioè un eccesso di valori elevati), che presumibilmente rappresenta un aumento dei parametri misurati in una piccola sottopopolazione di pixel. L’uso del 95 ° percentile aiuta a identificare le distribuzioni in cui il valore mediano non è significativamente modificato, ma la presenza di piccoli numeri di pixel con valori aumentati dà origine a una grande inclinazione nella distribuzione (36).
In questo studio, abbiamo dimostrato una stretta correlazione tra le misurazioni di CBV e Ktrans. Questa correlazione può essere prevista perché Ktrans è direttamente influenzata non solo dal prodotto della superficie di permeabilità endoteliale, ma anche dal flusso sanguigno. Tutte le variabili parametriche discriminate tra tumori di alto e basso grado e l’analisi di regressione logistica hanno mostrato che Ktrans (95%) e CBV erano indipendentemente correlati al grado. La differenziazione ottimale tra tumori di alto e basso grado è stata ottenuta utilizzando una funzione discriminante, che ha classificato correttamente il 94,9% dei casi. Il confronto dei valori tra tutti i gradi tumorali ha mostrato che solo CBV e CBV(95%) erano significativamente diversi tra i gradi III e IV. L’analisi discriminante ha mostrato ancora una volta sia Ktrans (95%) che CBV come significativi predittori indipendenti di grado, ma l’accuratezza della classificazione era scarsa.
Un potenziale problema con l’attuale studio è che tutti i pazienti con tumori di alto grado sono stati imaged dopo l’inizio della terapia steroidea, che ha lo scopo di stabilizzare l’endotelio e di conseguenza si prevede di ridurre i valori misurati di Ktrans. In pratica, questo è impossibile da evitare ed è stato anche un potenziale debolezza in altri studi perché la terapia steroidea è comunemente iniziata alla diagnosi. Gli effetti della terapia steroidea, tuttavia, sarebbero previsti per ridurre i Ktrans misurati e ridurre o abolire la forza della relazione tra Ktrans e grado che abbiamo descritto.
Molti studi hanno dimostrato una relazione tra CBV e grado tumorale utilizzando tecniche di contrasto di suscettibilità (T2 * ponderato) e, nonostante le variazioni nella metodologia, queste pubblicazioni sono in gran parte d’accordo (3, 5, 7, 8, 12, 19, 20, 23, 31, 36, 37). Pubblicazioni precedenti che esaminano la relazione tra grado e coefficiente di trasferimento hanno descritto risultati ampiamente diversi. Il primo studio di questo tipo, pubblicato nel 2000, ha utilizzato un’acquisizione ponderata T1 a bassa risoluzione temporale (26 secondi) (11). Le analisi dei dati dinamici si sono basate sulle variazioni di intensità del segnale e non è stato fatto alcun tentativo di correggere i valori di T1 al basale o di calcolare le variazioni di concentrazione di contrasto durante lo studio. Le regioni di interesse studiate includevano tutto il tessuto di miglioramento all’interno del tumore e hanno trovato differenze significative nella permeabilità tra tutte le coppie di gradi e un’alta correlazione tra grado e permeabilità (r = 0.76). Questo studio non ha mostrato alcuna differenza statistica del volume di sangue frazionario tra i gradi, sebbene vi fosse una debole correlazione (r=0,39). Ci sono 2 potenziali problemi metodologici significativi con questa tecnica di analisi (11). In primo luogo, l’uso di variazioni di intensità del segnale piuttosto che il calcolo delle variazioni di concentrazione di contrasto e, in secondo luogo, l’uso di risoluzione temporale molto bassa. La relazione tra concentrazione dell’agente di contrasto e intensità del segnale sulle immagini T1 ponderate è non lineare (38). Ciò è particolarmente problematico in aree di concentrazione molto elevata in cui l’intensità del segnale sarà significativamente inferiore a quanto ci si aspetterebbe con una relazione lineare. La forma della funzione di input arteriosa utilizzata potrebbe essere stata viziata, perché alte concentrazioni sono tipicamente osservate in grandi vasi in modo che l’uso di cambiamenti di intensità del segnale per fornire una funzione di input arterioso possa sopravvalutare sistematicamente i cambiamenti di contrasto che avvengono nell’albero vascolare. Inoltre, il mezzo di contrasto è stato somministrato come bolo di breve durata con una durata inferiore al tempo di campionamento della sequenza di acquisizione. Ciò rende impossibile una misurazione accurata del valore di contrasto arterioso di picco e può portare a notevoli variazioni nelle funzioni di input arterioso misurate (39). Si può prevedere che la combinazione di questi effetti produca una notevole variabilità, che influenzerebbe seriamente le stime del CBV in modo imprevedibile, a seconda della relazione temporale tra il picco di primo passaggio della concentrazione di contrasto e l’intervallo di campionamento. Ciò rappresenta una fonte di grandi errori di misurazione casuali nelle stime del CBV e potrebbe spiegare la mancanza di correlazione tra CBV e grado tumorale. Gli errori previsti nelle stime del coefficiente di trasferimento dovuti a questo motivo sarebbero molto più piccoli in modo che ci si aspetterebbe che venga rilevata qualsiasi relazione sottostante con il grado. Il fallimento dello studio di dimostrare le relazioni tra CBV e grado tumorale contraddice un gran numero di lavori precedenti basati principalmente su tecniche basate sulla suscettibilità che hanno ripetutamente dimostrato che tale relazione esiste. È possibile che qualsiasi contributo effettivo del CBV sia stato preso in considerazione nella stima del coefficiente di trasferimento a causa della bassa acquisizione dei dati a risoluzione temporale.
Il secondo gruppo per affrontare in modo specifico la relazione tra permeabilità endoteliale e grado ha utilizzato un’acquisizione T1 ponderata ad alta risoluzione temporale (1 secondo) e ha analizzato i dati applicando un modello farmacocinetico multicompartment ai dati di concentrazione dell’agente di contrasto calcolato (2, 40). L’analisi ha incluso tutto il tessuto tumorale, compresi i componenti non rinforzanti, e ha prodotto immagini parametriche delle variabili. L’analisi si è basata sulla distribuzione dell’istogramma nei singoli pixel all’interno del tumore e non sono stati presentati valori misurati specifici dei singoli parametri; tuttavia, gli autori hanno affermato che esiste una forte relazione discriminatoria tra le stime di CBV e il grado che potrebbe essere utilizzato per classificare i singoli tumori utilizzando soglie arbitrarie. In questo studio su 24 gliomi, la definizione di qualsiasi tumore con >5% di voxel con valori >5% CBV come grado III e qualsiasi tumore con >7% di voxel con valori >8% CBV come grado IV ha portato all ‘ 83% dei casi classificati correttamente. Tuttavia, non vi era alcuna relazione tra i parametri relativi alla permeabilità e il grado. Ciò può essere dovuto al fatto che il modello applicato ai dati non era standard e che la forma della funzione di input arteriosa utilizzata era difettosa, senza alcuna evidenza di un picco di primo passaggio.
Nel 2002, Provenzale et al (10) hanno studiato 22 pazienti con glioma utilizzando una sequenza spin-eco di imaging dinamico ponderata in T2 con una risoluzione temporale di 1,5 secondi. I dati sono stati analizzati utilizzando un modello precedentemente descritto da Weisskoff (25) per produrre mappe parametriche del coefficiente di trasferimento. I dati sono stati analizzati campionando il tumore con più regioni di interesse per trovare un valore medio e il più alto coefficiente di trasferimento misurabile. Questi autori hanno dimostrato differenze significative nel coefficiente di trasferimento tra tumori di basso e alto grado con la maggiore differenza osservata nei valori massimi (P=.018). Ciò ha fornito un valore predittivo positivo del 90% e un valore predittivo negativo del 75% per un valore del coefficiente di trasferimento di 0,03. Gli autori non hanno misurato né commentato gli effetti del volume del sangue. Sfortunatamente, l’accuratezza della decomposizione dei contributi del mezzo di contrasto intra ed extravascolare dal set di dati dinamici ponderati T2*sono correlati alla velocità di estrazione del mezzo di contrasto nel tessuto tumorale. In presenza di grandi frazioni di estrazione, gli autori originali si aspettano che il modello sia meno appropriato (25). La presenza di significativi contributi T1 all’intensità del segnale rappresenta lo scenario peggiore in cui parti del tumore con letti capillari altamente permeabili mostrano un significativo miglioramento correlato a T1 durante il primo passaggio del bolo di contrasto (41). Weisskoff et al hanno suggerito che in tali casi sarebbe necessario l’uso di tecniche per ridurre al minimo il miglioramento correlato al T1 per correggere in modo più aggressivo la perdita dell’agente di contrasto (25). Infatti la descrizione originale della tecnica ha impiegato tecniche di pre-enhancement per ridurre gli effetti correlati a T1 e gli autori hanno suggerito che potrebbe essere necessario un pre-enhancement a dose più elevata dove la frazione di estrazione del contrasto era elevata. Nello studio di Provenzale et al, non è stato utilizzato alcun pre-enhancement in modo che gli effetti T1 dovrebbero essere attesi e saranno proporzionalmente maggiori nei tumori di grado superiore in cui è probabile che la perdita sia maggiore (41). Ciò avrebbe l’effetto di ridurre i valori apparenti di CBV aumentando le misure di Ktrans nei tumori di alta qualità e di miglioramento.
L’ultimo studio per esaminare la relazione tra parametri microvascolari e grado tumorale nei gliomi è stato pubblicato nel 2004 (31). Questo ampio studio su 73 pazienti con gliomi primari ha utilizzato una sequenza di acquisizione ponderata T2*ad alta risoluzione temporale (1 secondo). Le stime CBV sono state calcolate utilizzando tecniche standard per immagini T2 * ponderate, che in precedenza hanno dimostrato di produrre forti correlazioni tra CBV e grado. Le stime del coefficiente di trasferimento (Ktrans) sono state prodotte utilizzando un modello standard a 2 compartimenti applicato agli stessi dati. Le misurazioni sono state estratte da immagini parametriche utilizzando più regioni di interesse mirate ad aree di miglioramento significativo e la più alta delle 4 misurazioni è stata selezionata. Gli autori hanno dimostrato differenze significative nel CBV tra tutte le coppie di gradi, ma le differenze tra Ktrans sono state trovate solo tra i gradi II e III e i gradi II e IV. C’era una correlazione significativa tra CBV e grado (r=0,817) e una relazione molto più debole tra Ktrans e grado (r = 0,266). La regressione logistica per identificare i predittori di tumori di alto o basso grado ha mostrato che solo il CBV è significativamente predittivo. Ancora una volta, ci sono potenziali problemi metodologici associati all’approccio adottato in questo studio. L’uso dell’imaging T2*-ponderato solleva nuovamente il problema degli effetti concorrenti T1-ponderati nel miglioramento del tessuto come sono stati discussi sopra (41). Ancora una volta, non è stato fatto alcun tentativo di ridurre questi effetti con il pre-miglioramento o con l’uso di sequenze insensibili a T1. In secondo luogo, l’aumento della concentrazione di contrasto apparente dopo il passaggio del bolo è attribuito interamente alla perdita dell’agente di contrasto e non tiene conto della possibilità di contrasto intravascolare residuo. In pratica, gli autori riconoscono che il flusso sanguigno può essere estremamente variabile ed eterogeneo in una data regione di un tumore e che Ktrans può essere sottovalutato se è presente un flusso estremamente lento come potrebbe essere visto in aree di bassa pressione di perfusione o vasi tortuosi. Abbiamo precedentemente esaminato la relazione tra il grado tumorale e la fase di ricircolo precoce del contrasto su immagini ponderate in T2*utilizzando una misurazione dell’integrale della concentrazione di contrasto nella fase di ricircolo precoce al volume ematico regionale (36, 41). Questo parametro relativo di ricircolo mostra una chiara relazione con il grado tumorale nei gliomi con una maggiore asimmetria della distribuzione a un grado superiore, e abbiamo attribuito questa relazione alla ritenzione del contrasto all’interno di vasi tortuosi mal perfusi che sono tipicamente osservati nei tumori di alto grado. Ciò solleva la possibilità che alcuni dei primi cambiamenti di fase di ricircolo sulle acquisizioni ponderate per T2*non solo riflettano la permeabilità, ma mantengano anche il contrasto intravascolare.
Sebbene sia chiaro che le tecniche di imaging DCE-MR offrono notevoli promesse nella pratica clinica, vi sono notevoli problemi associati alla loro implementazione e interpretazione. La stima del CBV da immagini T2 * ponderate rappresenta un esempio di una tecnica relativamente robusta per il protocollo di acquisizione delle immagini e la tecnica di analisi con un ampio corpus di lavori pubblicati che mostrano generalmente un buon accordo. Strategie di analisi più complesse comportano inevitabilmente una serie di ipotesi relative alla causa dei cambiamenti di intensità del segnale osservati e ai meccanismi fisiologici sottostanti che controllano la distribuzione del contrasto e la formazione dell’intensità del segnale. Gli studi qui descritti mostrano risultati piuttosto disparati quasi senza dubbio come risultato di variazioni nella metodologia. Sembra che non ci siano dubbi sul fatto che esista una forte relazione tra CBV e grado tumorale nei gliomi, perché esiste un ampio corpo di lavoro pubblicato derivato da entrambi i dati T2* e T1 (5-8, 19, 42-44). Questi studi utilizzano la misurazione diretta del CBV integrando la curva del tempo di concentrazione del contrasto, e questo stesso metodo è stato utilizzato con risultati simili nello studio di Law et al sopra descritto (31). L’attuale studio e il lavoro di Ludeman et al (2, 40) hanno utilizzato la modellazione farmacocinetica dei dati ponderati per T1 e sono stati anche in grado di dimostrare questa relazione. La relazione tra Ktrans e grade rimane meno chiara. Gli studi di Ludemann et al (2, 40) non sono riusciti a dimostrare alcuna relazione tra Ktrans e grado, e lo studio di Law et al (31) ha mostrato solo una relazione debole; tuttavia, sia lo studio attuale che lo studio descritto Provenzale et al (10) hanno identificato Ktrans come un discriminatore significativo tra gliomi di alto e basso grado. Ciascuna delle tecniche di imaging e analisi impiegate in questi studi precedenti è associata a specifici potenziali svantaggi. Questo vale anche per la tecnica che abbiamo usato, che è noto per sottovalutare Ktrans dove la frazione di estrazione del contrasto è alta. Il metodo, tuttavia, è stato ampiamente testato sia stabilendo coefficienti di riproducibilità che modellando Monte Carlo per identificare l’entità degli errori indotti dall’uso di dati a bassa intensità segnale–rumore e dalle ipotesi nella modellazione stessa (22, 33, 35). Gli studi suggeriscono che all’interno dell’intervallo misurato di Ktrans identificato nello studio attuale, il modello può essere accurato e riproducibile. La tecnica offre anche vantaggi significativi perché l’acquisizione dei dati può essere eseguita in meno di un minuto e può essere utilizzata in combinazione con una tecnica di trattenere il respiro (45).
In conclusione, abbiamo dimostrato forti relazioni tra CBV e Ktrans e grado istologico nei gliomi. Sia la misurazione, o una combinazione dei 2, mostrano un buon potere discriminatorio nel distinguere tra tumori di basso e alto grado con sensibilità diagnostica e specificità >90%. L’identificazione dei tumori di grado III e IV è relativamente scarsa, con sensibilità diagnostica solo del 68% e specificità del 62%. Abbiamo anche chiarito le cause delle apparenti discrepanze tra studi precedenti con un’attenta revisione dei loro approcci sperimentali. Questo studio indica che Ktrans fornisce informazioni importanti e indipendenti riguardanti la biologia del tumore e la struttura microvascolare che supporta lo sviluppo e l’uso continui di questi protocolli di analisi più complessi.
