6.1. SGLT2 inibitori
SGLT2 è altamente specifico per (diversi autori ritengono che si trova solo in) i tubuli prossimali del rene, rispetto a SGLT1 o GLUT2, quindi è un bersaglio preferito per interventi farmacologici renali più specifici. Pertanto, l’idea di interferire con l’attività di SGLT2 ha guadagnato molta attenzione .
L’inibizione del trasportatore SGLT2 ‘resetta’ il sistema di riassorbimento abbassando la soglia per la glicosuria, con conseguente correzione dell’iperglicemia . La riduzione del livello di glucosio nel sangue può migliorare la resistenza all’insulina nel muscolo aumentando la segnalazione dell’insulina, il GLUT4 e l’attività della glicogeno sintasi .
La storia degli inibitori SGLT2 inizia nel 1835 quando la florizina è stata trovata nella corteccia della radice del melo . Molti anni dopo, è stato trovato per essere un SGLT1 non specifico e SGLT2 e potrebbe aumentare la glucosuria e ridurre i livelli di glucosio nel sangue e normalizzare la sensibilità all’insulina in un modello animale pancreatectomized di T2DM . Tuttavia, non potrebbe diventare un trattamento per il diabete a causa di numerosi effetti collaterali. Essendo non selettivo e inibendo SLGT1 al bordo della spazzola intestinale, può causare seri problemi per quanto riguarda l’assorbimento del glucosio alimentare. L’inibizione di SGLT1 può causare malassorbimento di glucosio-galattosio e causare diarrea, eventi che si verificano naturalmente nella carenza di SGLT1 . Inoltre, nell’intestino, la florizina è scarsamente assorbita e viene rapidamente idrolizzata in floretina, una sostanza che blocca GLUT1, portando a disturbi nell’assorbimento del glucosio in diversi tessuti . Inibitori altamente specifici di SGLT2 sono stati successivamente sviluppati al fine di superare alcune di queste carenze.
Ellsworth et al hanno scoperto un gruppo di glicosidi C-aril che include dapagliflozin e canagliflozin . Sono resistenti alla degradazione prodotta dagli enzimi β-glucosidasi nel tratto gastrointestinale. Inoltre, dapagliflozin ha una sensibilità molto elevata per SGLT2 rispetto a SGLT1, bloccando il riassorbimento renale del glucosio di quasi il 40-50%. Usando questo trattamento, possono essere escreti fino a 80-85 g di glucosio al giorno . Studi clinici che valutano il trattamento con dapagliflozin, in monoterapia o in associazione con metformina o con insulina in soggetti con T2DM hanno dimostrato la sua efficacia nel ridurre i livelli di glucosio e di HbA1c . La farmacocinetica e la biodisponibilità di dapagliflozin non sono influenzate da un pasto ad alto contenuto di grassi e non ci sono rapporti riguardanti eventuali interazioni con diversi altri farmaci utilizzati nel trattamento di T2DM .
Gli studi sull’uomo che analizzano canagliflozin sono più limitati che per dapagliflozin. È stato indicato che entrambi i farmaci hanno caratteristiche terapeutiche simili . Canagliflozin potrebbe indurre un’importante riduzione dose-dipendente della soglia media di glucosio renale a circa 60 mg / dl (3,33 mmol/l) .
Esistono numerosi altri inibitori di SGLT2 tra cui sergliflozin, remogliflozin, ipraglifozin ed empagliflozin. Alcuni di essi, come ipraglifozin e empagliflozin, sono stati testati in studi di fase III e promettono ottimi risultati, mentre altri composti hanno deluso negli studi clinici a causa di possibili effetti collaterali (sergliflozin) o per la suscettibilità all’idrolisi da parte degli enzimi β-glucosidasi (sergliflozin e remogliflozin) .
Come già accennato, i pazienti con diagnosi di FRG spesso hanno dato una maggiore escrezione urinaria di glucosio di quasi 120 g al giorno. Non è ancora chiaro perché il trattamento con inibitori SGLT2 non possa raggiungere gli stessi livelli di glicosuria anche quando vengono utilizzate le dosi massime. Inoltre, i topi SGLT2-null possono riassorbire solo fino a un terzo del glucosio filtrato , ma i soggetti che assumono dapagliflozin riassorbono ~50% alle dosi più alte. Inoltre, l’inibitore non selettivo phlorizin blocca completamente il riassorbimento. Una possibile spiegazione potrebbe essere che SGLT1 ha un ruolo maggiore nel rene di quanto fosse stato precedentemente immaginato . Ci sono alcune teorie che includono la tecnologia nucleotidica antisenso per eliminare SGLT2 al fine di ottenere un più alto grado di blocco del riassorbimento del glucosio rispetto all’inibizione SGLT2. Dati preliminari in soggetti umani con T2DM con compromissione renale moderata o grave indicano che l’inibizione di SGLT2 determina proporzionalmente meno glicosuria rispetto ai soggetti con funzionalità renale preservata . Questi risultati confermano che un basso GFR nei soggetti con T2DM è accompagnato da una perdita comparabile di capacità di assorbimento tubulare che rappresenta la conseguenza prevista della perdita di nefrone .
L’approccio di abbassare l’iperglicemia in T2DM bloccando il riassorbimento del glucosio ha molte attrazioni. Uno di questi è rappresentato dall’attività degli inibitori SGLT2 che non dipende dalla funzione delle cellule β pancreatiche, che si deteriora nel tempo. Questa è l’unica classe di farmaci che presentano questo meccanismo d’azione. Altri farmaci come i secretagoghi dell’insulina e sensibilizzanti all’insulina (tiazolidinedioni e metformina) dipendono dalla secrezione di insulina. L ‘ indipendenza insulinica della loro azione indica che il rischio di ipoglicemia è molto basso .
Di conseguenza, il fegato può reagire alla glicosuria indotta aumentando il rilascio di glucosio. Il meccanismo per aumentare l’escrezione di glucosio nel fegato non è ben compreso. La relativa piccola diminuzione del glucosio plasmatico ma anche le concentrazioni di insulina dopo una massiccia glicosuria possono stimolare il rilascio di glucosio endogeno. Altri meccanismi aggiuntivi non sono esclusi. Inoltre, la produzione di glucosio di solito non è diminuita abbastanza per raggiungere e mantenere valori normali di glucosio nei pazienti con T2DM trattati con inibitori SGLT2 . L’adattamento del metabolismo del glucosio alla glicosuria massiccia richiede ulteriori indagini.
La diuresi osmotica accompagna la glicosuria. Di solito viene rilevato un aumento della produzione di urina con inibizione acuta di SGLT2; mentre la somministrazione cronica di inibitori SGLT2 è accompagnata da un volume di urina in eccesso di 200-600 ml al giorno. Di conseguenza, si notano aumenti di ematocrito, ma sono moderati e raramente si riscontrano segni clinici di deplezione di volume, come tachicardia e ipotensione ortostatica .
Gli inibitori di SGLT2 determinano il blocco del riassorbimento del glucosio e del sodio e si verifica anche la natriuresi. I cambiamenti nella concentrazione di sodio sierico non sono frequenti con l’inibizione cronica di SGLT2 perché a livello di nefrone, il ridotto riassorbimento di sodio nel segmento prossimale determina l’aumento della consegna di sodio all’apparato juxtaglomerulare e si verifica l’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). In ratti diabetici sperimentali alimentati con una dieta ad alto contenuto di sale, l’inibizione SGLT2 potrebbe prevenire l’aumento della pressione sanguigna. Questo effetto può essere contrastato da un’attivazione del RAAS se la deplezione di volume appare come conseguenza di un’eccessiva diuresi. L’inibizione di SGLT2 in pazienti con T2DM determina anche la riduzione dei livelli di pressione sanguigna (di 2-5 mmHg) . Le possibili spiegazioni possono essere la natriuresi migliorata e la disattivazione di RAAS . Poiché la maggior parte degli individui con T2DM presenta anche la pressione alta, questo effetto è di grande importanza nella pratica clinica.
Diversi studi clinici di fase III con dapagliflozin hanno riportato una diminuzione delle concentrazioni sieriche di acido urico . Il sodio e l’urato vengono trattati insieme in diverse circostanze fisiologiche e anche in risposta a diversi farmaci come diuretici e antipertensivi. Diversi trasportatori di fosfato sodio-dipendenti possono anche espellere l’urato nelle urine. Pertanto, l’escrezione di urato determinata dagli inibitori SGLT2 è spiegata da questo meccanismo. GLUT9 potrebbe rappresentare una spiegazione alternativa. GLUT9 rappresenta un antiporter che scambia il glucosio per acido urico; le sue due isoforme agiscono insieme per riassorbire il glucosio dal lume del tubulo in cambio di acido urico .
Un altro effetto importante dell’inibizione SGLT2 è la perdita di peso. Studi clinici in pazienti con T2DM hanno riportato una diminuzione del 2,5-4,0% del peso corporeo . All’inizio, questa perdita di peso è principalmente dovuta all’esaurimento dei liquidi, ma subito dopo appare la perdita di depositi sottocutanei e viscerali di tessuto adiposo. Questo effetto è causato da un’importante perdita calorica attraverso l’urina. Tuttavia, la perdita di peso corporeo rimane costante dopo diversi mesi di trattamento .
Clinicamente, l’effetto più frequente e indesiderato degli inibitori SGLT2 è rappresentato da un’alta incidenza di infezioni genito-urinarie. Queste infezioni sono state osservate più frequentemente nelle donne che negli uomini che assumevano inibitori SGLT2 e tendono a verificarsi in soggetti sensibili; queste includono donne in postmenopausa, storia di infezioni del tratto urinario o scarsa igiene. È interessante notare che gli studi con dapagliflozin in aggiunta alla metformina hanno riportato una differenza non significativa nell’incidenza di infezioni genito-urinarie tra individui del gruppo placebo e del gruppo di trattamento , mentre nei soggetti trattati con dapagliflozin in aggiunta all’insulina, la differenza è stata significativa . Ciò potrebbe spiegare un rischio possibilmente aumentato di questo effetto avverso in pazienti con T2DM avanzato (quando la funzione immunitaria può essere difettosa).
L’incidenza delle infezioni genito-urinarie tende a diminuire nel tempo, con un trattamento a lungo termine, quando viene installato l’adattamento al trattamento o appare l’esclusione di individui sensibili nel tempo. Più importante, le infezioni del tratto urinario superiore, che tendono ad essere più gravi di quelle del tratto urinario inferiore, non sono frequenti, anche se l’esposizione riportata del paziente è attualmente troppo limitata per escludere questo evento avverso .
Un altro evento segnalato è stato un aumento molto piccolo, ma consistente, dei livelli di PTH (<2.0 ng / l) insieme ad un aumento della concentrazione plasmatica di fosfato. L’aumento del PTH potrebbe indicare una forma lieve di iperparatiroidismo secondario, ma gli studi disponibili finora offrono pochissimi dati sugli effetti a lungo termine degli inibitori SGLT2 sul metabolismo osseo, facendo spazio ad altri studi clinici su questo importante argomento.
Sono stati riportati diversi casi di cancro alla vescica e al seno, in soggetti con T2DM trattati con dapagliflozin . Sono necessari studi con un gran numero di pazienti con diversi inibitori di SGLT2 per valutare qualsiasi aumento associato del rischio di cancro al seno o alla vescica .
I problemi teorici di sicurezza e tollerabilità includono anche una compromissione della funzionalità renale . Sebbene, fino ad ora, non ci siano dati che indichino che gli inibitori di SLGT2 determinino o siano responsabili del deterioramento della funzione renale, i pochi studi clinici che studiano questi farmaci hanno una durata relativamente breve (6-12 mesi). Inoltre, diversi autori stanno ipotizzando che gli inibitori SGLT2 possano svolgere un ruolo importante nella prevenzione della nefropatia diabetica. In primo luogo, il miglioramento del controllo glicemico diminuisce il rischio di nefropatia diabetica e di altre complicanze diabetiche . In secondo luogo, aumentando la quantità di sodio nell’apparato juxtaglomerulare, l’uso di inibitori SGLT2 può determinare un effetto protettivo sul rene, indipendentemente dalla diminuzione del glucosio.
In T2DM, l’elevata quantità di glucosio e sodio assorbiti nel tubulo prossimale riduce la quantità di sodio da consegnare all’apparato juxtaglomerulare. Pertanto, viene attivato il riflesso di feedback glomerulo-tubulare; ciò porta ad un elevato flusso plasmatico renale, aumento della pressione intra-glomerulare e aumento del GFR. Tutti questi processi possono indurre la consegna normale del sale all’apparato juxtaglomerulare; tuttavia questo può provocare la pressione intra-glomerulare aumentata. Tutte queste alterazioni nell’emodinamica renale portano all’ipertrofia renale e alla fine il risultato è rappresentato dalla nefropatia diabetica . Gli inibitori SGLT2 possono prevenire la nefropatia diabetica inibendo il riflesso di feedback glomerulo-tubulare e, quindi, aumentando la consegna di sodio al nefrone distale . Tuttavia, questa terapia è controindicata nei pazienti con GFR stimato (eGFR) <45 mL/min/1,73 m2 e deve essere utilizzata a dosi inferiori a EGFR di 45-60 mL/min/1,73 m2 . Ci si aspetta che nuovi studi clinici valutino l’efficacia e la sicurezza degli inibitori di SGLT2.
La patogenesi del diabete di tipo 2 combina numerosi difetti in molti tessuti. Pertanto, non esiste un singolo farmaco antidiabetico in grado di compensare tutti i disturbi metabolici e un buon trattamento per il diabete richiederà l’uso di più farmaci in combinazione. Avendo una farmacocinetica unica e uno speciale meccanismo d’azione, gli inibitori SGLT2 possono essere utilizzati non solo come monoterapia, ma anche in combinazione con agenti antidiabetici attualmente disponibili .
